W miarę rozprzestrzeniania się niezdrowych nawyków żywieniowych na całym świecie, pandemia otyłości stale rośnie. W jego następstwie wzrasta częstość występowania niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), choroby zapalnej wątroby. Chociaż wiadomo, że wpływ układu odpornościowego na NASH ma kluczowe znaczenie, wiele mechanizmów nie zostało jeszcze ujawnionych. W dużej puli komórek odpornościowych wątroby znajdują się komórki naturalnych zabójców (NK), jedne z najzagorzalszych obrońców wątroby.
Niedawny wspólny wysiłek badawczy, kierowany przez profesor Rachel Golub i dr Elsę Bourayou z Instytutu Pasteur-Paris Cité University, scharakteryzował rolę wątrobowych komórek NK podczas NASH i ujawnił kluczową rolę monocytów szpiku kostnego w regulacji rozwoju komórek NK w tym kontekście. To ważne badanie, opublikowane w Cell Reports, bada złożone interakcje komórkowe niezbędne dla utrzymania zdrowia wątroby i zarządzania odpowiedzią immunologiczną w NASH.
Stadium NASH charakteryzuje się nagromadzeniem tłuszczu w wątrobie, czemu towarzyszy stan zapalny i uszkodzenie komórek wątroby. Obecnie NASH jest uznawany na całym świecie za palący problem zdrowotny, stwarzający ryzyko rozwoju marskości lub raka wątroby w przypadku braku skutecznego leczenia. Jednak zrozumienie ewolucji i patogenezy tej złożonej choroby pozostaje do dziś zagadką dla społeczności medycznej. Przeprowadzone w tym badaniu badanie roli szpiku kostnego w regulacji odpowiedzi immunologicznych podczas NASH stanowi znaczący krok w kierunku rozwiązania tej zagadki.
W istocie swoich odkryć zespół badawczy odkrył, że podczas NASH pewne sygnały wynikające z endotoksemii – charakteryzujące się podwyższonym poziomem endotoksyn we krwi, często spowodowanym przedostawaniem się bakterii jelitowych do krwiobiegu – aktywują monocyty szpiku kostnego, co zwiększa ich produkcję zarówno kompleksu IL-15/IL-15Rα, jak i osteopontyny. Cząsteczki te są odpowiednio kluczowe dla dojrzewania i przeżycia prekursorów komórek NK i monocytów w szpiku kostnym. Ich zwiększony poziom sprzyja wzmocnionej poliezy komórek NK, która podtrzymuje rekrutację komórek NK do wątroby. Tam komórki NK pomagają w ograniczaniu fibrogenezy i kierują polaryzację monocytów wątrobowych w kierunku stanu prozapalnego, opóźniając w ten sposób pojawienie się blizn tkankowych.
Badanie to jest godne uwagi nie tylko ze względu na wyjaśnienie kluczowej roli monocytów szpiku kostnego w regulowaniu krajobrazów immunologicznych podczas NASH, ale także z powodu zaproponowania wyrafinowanej wzajemnej zależności między jelitami, wątrobą i szpikiem kostnym. Ta trójstronna oś skutecznie koordynuje dynamikę i funkcje różnych populacji komórek odpornościowych i oferuje świeże perspektywy w zakresie kontroli zapalenia wątroby.
W badaniach tych wykorzystano w szczególności innowacyjne i metodyczne podejście do zrozumienia złożonych mechanizmów leżących u podstaw NASH. Zespół zastosował różne modele eksperymentalne, w tym modele dietetyczne, aby wywołać NASH u myszy, co odzwierciedla rozwój choroby u ludzi. Podejście to zapewniło realistyczny kontekst do badania postępu choroby i odpowiedzi immunologicznej. Dzięki szczegółowym analizom różnych populacji komórek oraz pomiarom określonych białek i cytokin zespołowi udało się przeanalizować skomplikowane interakcje między komórkami NK szpiku kostnego a monocytami w kontekście przewlekłej choroby wątroby.
Profesor Golub, zastanawiając się nad głębokością i zakresem swoich badań, podkreślił transformacyjny charakter swoich odkryć. Stwierdziła: “Podczas NASH sygnały pochodzące z endotoksemii aktywują monocyty rdzeniowe, które regulują w górę zarówno kompleks IL-15/IL-15Ra, jak i osteopontynę, promując dojrzewanie i przeżycie prekursorów NK. Te prekursory NK opuszczają szpik kostny i przyłączają się do wątroby, gdzie tłumią fibrogenezę i polaryzują rekrutowane monocyty w kierunku fenotypu podobnego do M1.” Podkreśla to kluczową rolę dobrze skoordynowanej osi jelita-wątroba-szpik kostny w skutecznym leczeniu zapalenia i zwłóknienia wątroby oraz wskazuje na potencjalne nowe cele terapeutyczne.
Podsumowując, ten kompleksowy model komunikacji między narządami oznacza znaczny postęp w badaniach nad chorobami wątroby.
ODNIESIENIE DO DZIENNIKA
Elsa Bourayou, Thibaut Perchet, Sylvain Meunier, Hugo Bouvier, Marie-Pierre Mailhe, Evie Melanitou, Ana Cumano, Rachel Golub, „Monocyty szpiku kostnego podtrzymują poiezę komórek NK podczas niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby”, Cell Reports, 2024.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.113676.
O AUTORACH
Profesor Rachela Golub stoi na czele badań immunologicznych jako lider grupy badawczej „Rozwój wrodzonych komórek limfatycznych (ILC) i zapalenie” w Instytucie Pasteura. Dzięki karierze poświęconej odkrywaniu złożoności układu odpornościowego jej pionierska praca pogłębiła naszą wiedzę na temat hematopoezy. Jej wkład w tę dziedzinę rozpoczął się od wnikliwej charakterystyki płodowego przedziału hematopoetycznych komórek macierzystych i mechanizmów hematopoezy w śledzionie płodu. Te wczesne odkrycia położyły podwaliny pod jej późniejsze wysiłki badawcze, które w coraz większym stopniu skupiały się na biologii ILC. Badania prof. Goluba odegrały kluczową rolę w podkreśleniu kluczowych funkcji szlaku sygnałowego Notch w różnicowaniu klonalnych prekursorów ILC zarówno w życiu płodowym, jak i dorosłym. Praca ta nie tylko pogłębia naszą wiedzę na temat ścieżek rozwojowych komórek odpornościowych, ale także podkreśla plastyczność i zdolność adaptacji układu odpornościowego w odpowiedzi na sygnały środowiskowe. U podstaw badań naukowych prof. Goluba leży jej zaangażowanie w badanie wpływu stanu zapalnego na rozwój, los i funkcjonalność ILC. Obecne projekty jej zespołu badają kluczową rolę, jaką populacje ILC odgrywają w szeregu patologii, w tym w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby.
Po ukończeniu Grande École of Engineering AgroParisTech, Doktor Elsa Bourayou zdecydowała się kontynuować badania i rozpoczęła studia doktoranckie w 2019 roku pod kierunkiem Pr Rachel Golub w laboratorium Pr Ana Cumano w Instytucie Pasteura. Jej prace skupiały się na komórkach NK i ich wpływie na niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH). Mówiąc dokładniej, zainteresowała się wpływem, jaki kontekst patologiczny może mieć na rozwój i dojrzewanie komórek NK oraz tym, jak wpływa to na postęp choroby. Przyszłe badania dr Bourayou będą koncentrować się na badaniu odpowiedzi komórek odpornościowych podczas choroby nowotworowej.
