Od lat 80. XX wieku coraz częściej diagnozuje się raka z komórek Merkla (MCC), neuroendokrynnego raka skóry, który dotyka głównie osoby starsze. Rak ten jest najczęściej powiązany z poliomawirusem komórek Merkla, ale w niektórych przypadkach może być wywołany uszkodzeniem DNA w wyniku promieniowania UV. Wyzwanie, jakim jest leczenie nawracającego MCC, które często wykazuje oporność na istniejące terapie, podkreśla potrzebę innowacyjnych metod leczenia. Przedstawione tutaj badanie wprowadza nowe podejście do chemioimmunoterapii ukierunkowanej na MCC poprzez połączenie inhibitorów CDK4/6, które pomagają regulować wzrost komórek, z inhibitorami HIF2α, które wpływają na reakcję komórek nowotworowych na niski poziom tlenu.
Na Uniwersytecie Waszyngtońskim dr Jung Hyun Lee i jej współpracownicy prowadzą pionierskie wysiłki mające na celu zwalczanie raka z komórek Merkla – rzadkiej, ale agresywnej formy raka skóry. Ich badania, opublikowane w cenionym czasopiśmie Heliyon, zaproponowały przełomowe podejście do leczenia polegające na połączeniu inhibitora CDK4/6 palbociclib z inhibitorem HIF2α TC-S7009. To nowatorskie podejście może zmienić sposób leczenia MCC.
MCC z dodatnim wynikiem poliomawirusa komórek Merkla często stwarza ogromne wyzwania w leczeniu ze względu na nawroty raka i lekooporność. Celem badania dr Lee jest skupienie się na dwóch kluczowych mechanizmach przeżycia w komórkach nowotworowych: regulacji podziału komórek i adaptacji do warunków o niskiej zawartości tlenu. Strategię tę opracowano w celu przeciwdziałania mechanizmom obronnym nowotworu, zwłaszcza jego zdolności do unikania układu odpornościowego.
Palbocyklib, znany ze swojej zdolności do zakłócania cyklu komórkowego poprzez hamowanie CDK4/6 w komórkach nowotworowych, wykazuje istotne zmiany w śmierci komórek, gdy jest stosowany w połączeniu z TC-S7009. Dr Lee wyjaśnia: „Nasze badanie wykazało, że palbocyklib powoduje wzrost liczby ROS, w szczególności H2O2co prowadzi do zwiększonej ekspresji HIF-2α, co następnie zwiększa ekspresję inhibitora PD-L1 punktu kontrolnego odporności na nowotwór. Jednakże dodatek inhibitora HIF-2α TC-S7009 skutecznie przeciwdziała temu wzrostowi i sprzyja śmierci komórek immunogennych w komórkach MCC, w tym ferroptozie”.
Ta kombinacja leków może wywołać ferroptozę, formę śmierci komórek zależnej od żelaza, poprzez redukcję SLC7A11, sprzyjając w ten sposób niszczeniu komórek nowotworowych. Dr Lee sugeruje, że „spadek poziomu SLC7A11, kluczowego regulatora równowagi komórkowej kluczowego dla ferroptozy, może być powiązany ze zwiększonym poziomem lncRNA SLC7A11-AS1, który działa antysensownie w stosunku do genu SLC7A11. Dlatego połączenie CDK4/6 i HIF2α może nasilać ferroptozę poprzez jednoczesne zwiększenie poziomu ROS i hamowanie SLC7A11, centralnego regulatora homeostazy komórkowej. To strategia może znacząco zwiększyć śmierć komórek immunogennych w różnych liniach komórkowych MCC i przyczynić się do rozwoju immunoterapii nowotworów w przyszłości”.
Zespół proponuje nową kombinację terapii, kierując się badaniem wzorców ekspresji genów, w szczególności ich wpływu na układ odpornościowy, w zależności od cyklu komórkowego komórek MCC. Położyli także podwaliny pod znaczące odkrycia, wykorzystując realistyczne modele nowotworów pochodzące od pacjentów do testowania kombinacji leków i innych metod biologii molekularnej.
Implikacje tego badania wykraczają poza MCC, sugerując nowe możliwości terapii nowotworów. To innowacyjne podejście może prowadzić do skuteczniejszych, ukierunkowanych terapii różnych typów nowotworów. Praca dr Lee podkreśla znaczenie zrozumienia i zakłócania złożonych procesów komórkowych zachodzących w nowotworze dla skutecznego leczenia.
Badanie to oznacza znaczny postęp w leczeniu raka, szczególnie w leczeniu trudnych przypadków, takich jak MCC. Innowacyjne połączenie palbocyklibu i TC-S7009 może ustanowić nowy standard w terapii nowotworów, dając nadzieję tam, gdzie tradycyjne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Takie podejście może prowadzić do zasadniczej zmiany w sposobie postrzegania i leczenia różnych postaci nowotworów, ostatecznie poprawiając wyniki leczenia i jakość życia pacjentów. Dalsze badania i próby kliniczne są niezbędne, aby w pełni zrozumieć potencjał i ograniczenia tego leczenia. Wstępne wyniki są jednak obiecujące i stanowią podstawę do bardziej kompleksowych badań. Współpraca doktora Lee z wyjątkowymi zespołami badawczymi UW jest przykładem ciągłych wysiłków medycyny na rzecz opracowania lepszych i skuteczniejszych metod leczenia chorób zagrażających życiu, takich jak rak.
ODNIESIENIE DO DZIENNIKA
Jung Hyun Lee i in. „Wzmocnienie odpowiedzi immunogennych poprzez hamowanie CDK4/6 i HIF2α w raku z komórek Merkla”, Heliyon, 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e23521.
