Cukrzycę typu 2 od dawna postrzegano jako zaburzenie kontroli poziomu cukru w organizmie, ale w nowym artykule przeglądowym opublikowanym na Uniwersytecie Arkansas dla Nauk Medycznych podsumowano ostatnie publikacje, sugerując, że choroba ta zakłóca również układ odpornościowy w sposób, który może bezpośrednio uszkodzić serce i naczynia krwionośne. Przegląd pod kierownictwem dr Yunmeng Liu i opublikowany w Life pokazuje, że zmiany w poziomie hormonów u osób chorych na cukrzycę mogą powodować, że układ odpornościowy pozostaje stale „włączony”, co prowadzi do ciągłego stanu zapalnego, który uszkadza naczynia krwionośne i zwiększa ryzyko chorób serca.
Doktor Liu i jej zespół zbadali, w jaki sposób powszechnie stosowane hormony — takie jak insulina, leptyna i adiponektyna — oddziałują z systemem obronnym organizmu i wpływają na zdrowie układu krążenia. Odkryli, że w przypadku cukrzycy hormony te mogą działać jako silne wyzwalacze układu odpornościowego, zamiast po prostu kontrolować metabolizm i równowagę energetyczną. „Osoby chore na cukrzycę typu 2 wykazują wypaczony profil odpornościowy, ze zwiększonym wydzielaniem cytokin prozapalnych, takich jak interferon gamma, czynnik martwicy nowotworu alfa, interleukina 17 i interleukina 6” – wyjaśnił dr Liu, zauważając, że substancje te, które są chemicznymi przekaźnikami układu odpornościowego, są „ugruntowanymi czynnikami powodującymi zapalenie i dysfunkcję naczyń”.
W normalnych warunkach insulina pomaga komórkom wchłaniać cukier z krwi w celu wykorzystania go na energię, podczas gdy adiponektyna – hormon wytwarzany przez tkankę tłuszczową – zmniejsza stan zapalny i pomaga organizmowi prawidłowo reagować na insulinę. Jednak u osób chorych na cukrzycę poziom insuliny i leptyny często pozostaje wysoki, podczas gdy poziom adiponektyny spada. Ta nierównowaga wysyła mylące sygnały do układu odpornościowego. W rezultacie komórki odpornościowe, takie jak komórki T, białe krwinki koordynujące odpowiedź immunologiczną organizmu, oraz makrofagi, które oczyszczają martwe lub uszkodzone komórki, przełączają się w tryb chronicznej aktywacji i uwalniają więcej cząsteczek zapalnych. Naukowcy odkryli, że receptory insuliny na adaptacyjnych komórkach odpornościowych, które pozwalają insulinie regulować funkcję tych komórek, mogą zwiększać produkcję interferonu gamma, cząsteczki znanej z podnoszenia ciśnienia krwi i zwiększania obciążenia naczyń krwionośnych. Leptyna, inny hormon o podwyższonym stężeniu u osób z otyłością i cukrzycą, zwiększa także uwalnianie interleukiny 6 i czynnika martwicy nowotworu alfa, pogarszając stan zapalny tętnic.
Natomiast adiponektyna działa uspokajająco na układ odpornościowy. Pomaga kontrolować aktywność limfocytów T i zmniejsza uwalnianie szkodliwych cząsteczek zapalnych. Ostatnie badania omówione w tym przeglądzie wskazują, że gdy poziom adiponektyny jest zbyt niski, układ odpornościowy traci tę wbudowaną kontrolę, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego, który uszkadza serce. W badaniach na myszach laboratoryjnych wyższy poziom adiponektyny pomógł zapobiec gromadzeniu się tłuszczu w tętnicach i zmniejszył liczbę komórek odpornościowych przekształcających się w komórki piankowate – komórki wypełnione tłuszczem, które zatykają naczynia krwionośne i sygnalizują wczesne stadia chorób serca.
W badaniu zbadano także, w jaki sposób układ odpornościowy osób chorych na cukrzycę typu 2 różni się od układu odpornościowego osób zdrowych. Naukowcy odkryli, że osoby chore na cukrzycę oraz myszy z cukrzycą w modelach laboratoryjnych mają zwykle bardziej agresywne komórki odpornościowe, które sprzyjają zapaleniu, i mniej komórek regulatorowych, które normalnie łagodzą odpowiedź immunologiczną. W tkance cukrzycowej makrofagi – komórki zmiatacze układu odpornościowego – częściej przechodziły w szkodliwy stan zapalny, uwalniając duże ilości czynnika martwicy nowotworu alfa i interleukiny 6. Tymczasem komórki NK, inny rodzaj komórek odpornościowych, które niszczą zakażone lub nieprawidłowe komórki, stały się mniej skuteczne. „Ten paradoksalny stan odporności – hiperzapalny, a jednocześnie podatny na infekcje – definiuje dysfunkcję układu odpornościowego w cukrzycy typu 2” – napisali naukowcy.
Wykazano, że spośród różnych zidentyfikowanych cząsteczek zapalnych czynnik martwicy nowotworu alfa i interleukina 6 mają szczególnie silne powiązania z chorobami serca. Czynnik martwicy nowotworu alfa zakłóca zdolność organizmu do prawidłowego wykorzystania insuliny, sprzyja gromadzeniu się blaszek tłuszczowych w tętnicach i uszkadza wyściółkę naczyń krwionośnych, utrudniając ich rozluźnienie i rozszerzenie. Kiedy badacze zablokowali czynnik martwicy nowotworu alfa u myszy z cukrzycą, ich naczynia krwionośne znów zaczęły normalnie funkcjonować, a ciśnienie krwi spadło. Interleukina 6, kolejna kluczowa cząsteczka, odgrywa podwójną rolę: może pomóc regulować metabolizm w małych ilościach, ale staje się szkodliwa, gdy występuje w dużych ilościach. W badaniu wyjaśniono, że interleukina 6 może wiązać się z receptorami pływającymi we krwi i rozprzestrzeniać stan zapalny na wiele różnych tkanek, w tym na serce i naczynia krwionośne, gdzie przyczynia się do stwardnienia tętnic i wysokiego ciśnienia krwi.
Dr Liu przyjrzał się także uważnie interleukinie 17, cząsteczce wywołującej stan zapalny zarówno w cukrzycy, jak i chorobach serca. Osoby chore na cukrzycę, u których wystąpiły powikłania z sercem lub nerkami, miały szczególnie wysoki poziom interleukiny 17 we krwi. Eksperymenty wykazały, że blokowanie interleukiny 17 poprawia poziom cukru we krwi i zapobiega uszkodzeniom nerek i serca u myszy z cukrzycą. „Interleukina 17 ma kluczowe znaczenie dla promowania chorób sercowo-naczyniowych w cukrzycy typu 2 poprzez wiele mechanizmów” – zauważył dr Liu, sugerując, że zmniejszenie tej cząsteczki mogłoby pomóc w ochronie ważnych narządów.
W dyskusji dr Liu zwrócił uwagę, że terapie skupiające się wyłącznie na obniżaniu poziomu cukru we krwi mogą nie w pełni chronić osoby chore na cukrzycę przed chorobami serca. „Pacjenci poddawani intensywnemu leczeniu glukozą doświadczają wyższej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych niż pacjenci otrzymujący terapię konwencjonalną” – stwierdziła, sugerując, że ukryte czynniki układu odpornościowego mogą pomóc w wyjaśnieniu tej zagadki. Zespół dr Liu zaproponował, że przyszłe metody leczenia powinny mieć na celu przywrócenie równowagi układu odpornościowego poprzez blokowanie nadmiernego stanu zapalnego, przy jednoczesnym wspieraniu naturalnej zdolności organizmu do samoregulacji. Może to obejmować terapie zachęcające do wzrostu uspokajających komórek odpornościowych lub zmodyfikowanych komórek odpornościowych zaprojektowanych w celu usunięcia tych nadaktywnych, które wyrządzają szkody.
Odkrycia oznaczają zmianę w sposobie myślenia naukowców i lekarzy o cukrzycy typu 2. Zamiast postrzegać to jedynie jako problem metabolizmu cukru, trafniejsze może być zrozumienie go jako przewlekłego zaburzenia immunologicznego spowodowanego brakiem równowagi hormonalnej. Jeśli przyszłe terapie będą w stanie ukierunkować powiązanie między hormonami a funkcją odpornościową, lekarzom być może uda się zmniejszyć wysokie ryzyko chorób serca i udaru mózgu u osób chorych na cukrzycę.
Jak podsumował dr Liu: „Środowisko diabetyków, charakteryzujące się podwyższonym poziomem insuliny i leptyny przy jednoczesnym obniżonym poziomie adiponektyny, sprzyja chronicznemu środowisku zapalnemu poprzez zwiększoną produkcję cytokin przez różne komórki odpornościowe”. Dodała, że przyszłe metody leczenia muszą zająć się „rozregulowaniem układu odpornościowego, które leży u podstaw metabolicznych i naczyniowych powikłań cukrzycy typu 2”.
Odniesienie do czasopisma
Deck K., Mora C., Deng S., Rogers P., Rafferty T., Palade PT, Mu S., Liu Y., „Rozregulowanie układu odpornościowego łączące cukrzycę typu 2 i powikłania sercowo-naczyniowe”. Życie, 2025. DOI: https://doi.org/10.3390/life15081241
O Autorach
Yunmeng Liu (adiunkt, UAMS) zespół metaboliczny pozostaje główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności wśród dorosłych w Stanach Zjednoczonych. W szczególności współistnienie cukrzycy i nadciśnienia, charakterystycznych składników zespołu metabolicznego, jest główną przyczyną chorób układu krążenia i późniejszej śmiertelności. Dlatego ważne jest zidentyfikowanie patogennego związku między cukrzycą a nadciśnieniem tętniczym. Liczne dowody sugerują udział komórek odpornościowych, zwłaszcza limfocytów T, w patogenezie cukrzycy i nadciśnienia. Jednakże dokładne mechanizmy, dzięki którym rozregulowanie układu odpornościowego związane z cukrzycą przyczynia się do rozwoju nadciśnienia, nie są w pełni poznane. Nasze badania skupiają się na badaniu nowych wewnętrznych mechanizmów komórkowych występujących w chorobach cukrzycowych, które podtrzymują przewlekłą aktywację limfocytów T i podkreślają postęp powikłań sercowo-naczyniowych.
Katarzyna Deck jest doktorem kandydatka kończąca rozprawę doktorską na Uniwersytecie Arkansas w dziedzinie nauk medycznych. Jej rozprawa doktorska bada immunologiczną progresję i przewlekłość nadciśnienia sodowrażliwego, w szczególności rolę nieprawidłowo aktywowanych limfocytów T CD8+ w staniu się populacją pamięci rezydującej w nerkach i zakotwiczeniu nadciśnienia w nerkach. Katherine przez cały czas pracy na UAMS finansowała się, zaczynając od nagrody NIH T32 Research Training Award, a następnie stypendium Predoctoral Fellowship American Heart Association i nagrody NIH F31 Predoctoral Award. Patrząc w przyszłość, Katherine ma nadzieję, że pewnego dnia otworzy własne laboratorium i będzie kontynuować badania roli układu odpornościowego w chorobach sercowo-nerkowo-metabolicznych, aby zidentyfikować ukryte czynniki wywołujące te uporczywe zespoły chorobowe.
