Zmagając się ze złożonymi problemami zdrowia mózgu, zagłębiamy się w świat urazowych uszkodzeń mózgu (TBI), powszechnego, ale zagadkowego problemu zdrowotnego dotykającego każdego roku miliony osób. Urazy te, od łagodnych do ciężkich, inicjują serię ukrytych, ale znaczących zmian w mózgu. Historia staje się bardziej skomplikowana, gdy weźmiemy pod uwagę następstwa, których skutki ewoluują w czasie, często pozostając niezauważone na pierwszy rzut oka. Nasze badanie ma na celu naświetlenie tych ukrytych następstw i ujawnienie krytycznych zmian, które zachodzą po urazie.
Naukowcy pod kierunkiem dr Gerbena van Hamerena i profesora Alana Friedmana z Uniwersytetu Dalhousie wraz ze swoim zespołem rozpoczęli szczegółowe badanie związku między dysfunkcją mitochondriów a uszkodzeniem naczyń po TBI. Ich przełomowe badanie, opublikowane w Neurobiology of Disease, rzuca światło na kaskadowe konsekwencje, jakie następują po traumatycznym zdarzeniu w mózgu.
Dr Gerben van Hameran powiedział: “Mitochondria są ważnymi składnikami prawie wszystkich ludzkich komórek. Ich najbardziej znaną rolą jest dostarczanie energii umożliwiającej komórce optymalne funkcjonowanie. W tym procesie mitochondria wytwarzają reaktywne formy tlenu, które mogą być szkodliwe, ale mogą być również przydatne, na przykład w procesach odpornościowych lub jako cząsteczki przekaźnikowe. Mitochondria pełnią również funkcję regulującą ilość wapnia w komórce.”
TBI, poważny problem zdrowotny na całym świecie, przebiega w dwóch fazach: bezpośredniego urazu pierwotnego i następującego po nim urazu wtórnego, który rozwija się z biegiem czasu. Dr van Hameren wyjaśnił: “Urazowe uszkodzenie mózgu (TBI) jest głównym globalnym źródłem problemów zdrowotnych, na które cierpi 40 milionów ludzi rocznie. Uszkodzenia związane z TBI klasyfikuje się jako pierwotne lub wtórne. Uszkodzenie pierwotne następuje natychmiast i może obejmować siniaki mózgu, zakrzepy krwi w czaszce, uszkodzenie istoty białej mózgu i zakłócenia struktury komórek mózgu. Natomiast uraz wtórny rozwija się w ciągu minut, godzin lub dni po uderzeniu. Mechanizmy odpowiedzialne za wtórne uszkodzenie są złożone i niezbyt dobrze funkcjonujące. zrozumiałe”.
W badaniu wykorzystano model umiarkowanego TBI, obejmujący metodę symulacji uderzeń głową, który wykazał natychmiastowe spadki poziomu tlenu we krwi i znaczne pogorszenie stanu neurologicznego, na co wskazują niższe wyniki neurologiczne (NSS). Dr van Hameren wyjaśnił: “Najpierw oceniliśmy wyniki funkcjonalne, anatomiczne i behawioralne po symulowanym umiarkowanym uderzeniu w głowę. To umiarkowane uderzenie spowodowało śmiertelność na poziomie 2,5%. U zwierząt, które przeżyły, zmierzyliśmy gwałtowny spadek poziomu tlenu we krwi po uderzeniu. Analiza behawioralna wykazała obniżone wyniki stanu neurologicznego 20 minut po uderzeniu w głowę. Po 48 godzinach od uderzenia rozkład ocen stanu neurologicznego był dwumodalny”.
Krytycznym odkryciem tego badania było częste występowanie (około 50,9%) depolaryzacji korowej (CSD) bezpośrednio po TBI, powiązanej ze znacznym pogorszeniem stanu neurologicznego. „Zgodnie z wcześniejszymi badaniami zarejestrowaliśmy CSD i związaną z nim rozprzestrzeniającą się depresję aktywności mózgu w obu półkulach bezpośrednio po TBI” – zauważył dr van Hameren. „Te CSD były postrzegane jako niemal przesunięcie napięcia wraz z tłumieniem sygnału elektrycznego mózgu. Zapisy za pomocą dwóch elektrod lub zmiany w sygnalizacji optycznej przez czaszkę potwierdziły rozprzestrzenianie się zdarzenia”. Powiedział również, że “w laboratorium Friedmana badamy, w jaki sposób urazowe uszkodzenie mózgu może prowadzić do uszkodzenia bariery krew-mózg i jak nieszczelność bariery krew-mózg jest powiązana z zaburzeniami mózgu, w szczególności padaczką. W kilku naszych badaniach (Aboghazleh i in., 2021; Parker i in., 2022) zauważyliśmy znaczenie szerzącej się depolaryzacji w korze mózgowej. Ponieważ tylko 50% urazów głowy powoduje szerzącą się depolaryzację, jest to zjawisko może być najważniejszym czynnikiem wpływającym na wynik długoterminowy.
Dalsze badanie zachowania mitochondriów podczas CSD ujawniło wzrost mitochondrialnej reaktywnej formy tlenu (ROS), szczególnie w pobliżu dużych naczyń krwionośnych. “Pomimo zwężenia naczyń krwionośnych i zmniejszonego przepływu krwi po CSD, nie zmierzono niskiego poziomu tlenu. Postawiliśmy hipotezę, że u tych zwierząt z TBI zużycie tlenu przez mitochondria jest upośledzone” – wyjaśnił dr van Hameren.
Mikroskopia elektronowa umożliwiła bardziej szczegółowy obraz zmian w naczyniach krwionośnych i mitochondriach po TBI. “Po TBI naczynia krwionośne w mózgu wydawały się zwężone i miały mniejszą okrągłość w porównaniu z grupą kontrolną. Zaobserwowaliśmy również oznaki uszkodzenia wewnętrznych struktur mitochondriów, przede wszystkim w komórkach pomocniczych i komórkach kontrolujących napięcie naczyń krwionośnych w mózgu TBI, ale nie w komórkach nerwowych lub wyściółkowych” – zauważyła dr van Hameren, podkreślając specyficzną podatność niektórych typów komórek mózgowych na zmiany wywołane TBI.
Z badania wynika, że dysfunkcja mitochondriów znacząco przyczynia się do nieprawidłowych reakcji naczyń krwionośnych obserwowanych podczas zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego, takiego jak CSD i drgawki po TBI. Dr van Hameren podkreśliła: „Dysfunkcja mitochondriów leży u podstaw nieprawidłowej reakcji naczyń krwionośnych na zwiększone zapotrzebowanie metaboliczne, takie jak to występujące podczas CSD i napadów padaczkowych. Dysfunkcja mitochondriów i naczyń krwionośnych podczas CSD może zatem leżeć u podstaw złego wyniku TBI”.
Badania te stanowią znaczący kamień milowy w zrozumieniu złożonego wewnętrznego działania TBI, wyznaczając drogę dla ukierunkowanych strategii mających na celu ograniczenie szkód wtórnych i poprawę wyników dla osób dotkniętych tą chorobą.
Odniesienie do czasopisma
Gerben van Hameren, Jamil Muradov, Anna Minarik, Refat Aboghazleh, Sophie Orr, Shayna Cort, Keiran Andrews, Caitlin McKenna, Nga Thy Pham, Mark A. MacLean, Alon Friedman. „Dysfunkcja mitochondriów leży u podstaw upośledzenia sprzężenia nerwowo-naczyniowego po urazowym uszkodzeniu mózgu”. Neurobiologia chorób, 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nbd.2023.106269
O Autorach
Gerbena van Hamerena to holenderski neurolog specjalizujący się w funkcjonowaniu mitochondriów w układzie nerwowym. Po uzyskaniu tytułu licencjata w dziedzinie nauk biomedycznych i tytułu magistra w dziedzinie neurologii podstawowej na Uniwersytecie w Maastricht, obronił pracę doktorską na temat dysfunkcji mitochondriów w neuropatiach obwodowych w Instytucie Neuronauki w Montpellier we Francji. Tam zmierzył mitochondrialne ROS i ATP za pomocą wirusów związanych z adenowirusami i mikroskopii wielofotonowej w nerwach kulszowych i odpiszczelowych in vivo, aby zbadać chorobę Charcota-Marie-Tootha i demielinizację.
Obecnie pracownik naukowy ze stopniem doktora na Uniwersytecie Dalhousie w Halifax w Kanadzie bada dysfunkcję mitochondriów i naczyń u szczurów po uszkodzeniu mózgu, drgawkach i rozprzestrzeniającej się depolaryzacji kory mózgowej. Za tę pracę otrzymał dofinansowanie od firmy Mitacs i nagrodę lotniczą CURE Epilepsy Taking.
Alana Friedmana jest profesorem neurologii i kierownikiem katedry Dennisa ds. badań nad padaczką na Uniwersytecie Dalhousie w Halifax, a także profesorem na Wydziale Nauk o Mózgu i Kognitywistyce na Uniwersytecie Ben-Guriona w Negewie w Izraelu. Ukończył szkolenie medyczne i doktoranckie na Uniwersytecie Ben-Guriona oraz odbył staż w zakresie neurochirurgii w Centrum Medycznym Uniwersytetu Soroka w Izraelu. Odbył staż podoktorski na Uniwersytecie Medycznym Charité w Berlinie jako stypendysta Alexandra von-Humboldta.
Jego twórczość została doceniona wieloma międzynarodowymi nagrodami, z których najważniejszą jest ta międzynarodowa Nagroda Michaela za badania nad padaczkąprofesury Mercator na Uniwersytecie Medycznym Charité w Berlinie oraz nagrodę badawczą Fundacji Foulkesa.
Jego badania koncentrują się na badaniu interakcji między układami naczyniowymi i neuronalnymi w OUN, a w szczególności na udziale patologii mikrokrążenia i dysfunkcji bariery krew-mózg w patogenezie padaczki pourazowej i neurodegeneracji.
