Opracowanie bezpiecznych i skutecznych metod leczenia danej choroby często zajmuje lata. Jednak pandemia Covid-19 wymaga natychmiastowego leczenia, ponieważ setki milionów ludzi zostało już zakażonych, a miliony zmarły. Zmiana przeznaczenia istniejących leków, które zostały już zatwierdzone na inną chorobę, może potencjalnie szybciej zapewnić leki na COVID-19.
Takie podejście zastosował w przypadku covid-19 międzyinstytucjonalny zespół badaczy: profesor Gaetano Montelione, dr We’ll out the khushboo, dr Balasubramanian Harish, dr Theresa Ramelot, dr Thomas Acton i profesor Catherine Royon z Renseleer Polytechnic Institute (RPI); profesor Kris White, profesor Adolfo Garcia-Sestre, dr Romel Rosales, dr Lisa Miorin, Elena Moreno i Thomas Kehrer ze szkoły medycznej icahn w Mount Sinai; oraz profesor Robert Krug z Uniwersytetu Teksasu w Austin.
Badacze ci przetestowali dziesięć dostępnych leków na wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) pod kątem ich zdolności do hamowania replikacji SARS-CoV-2, wirusa wywołującego COVID-19, i wykazali, że kilka z tych leków na wirus HCV ma potencjał jako leki na Covid-19. W szczególności cztery z tych leków przeciw HCV zwiększają aż 10-krotnie działanie przeciwwirusowe remdesiviru, jedynego zatwierdzonego leku przeciwwirusowego na Covid-19. Badanie to opublikowano w czasopiśmie Raporty komórkowe.
Profesor Montelione, współautor artykułu, powiedział: „Aby zapewnić leki przeciwwirusowe, które można szybko zastosować w walce z pandemią COVID-19, przeprowadziliśmy niniejsze badanie w celu zidentyfikowania obecnie dostępnych leków, które można potencjalnie wykorzystać jako inhibitory wirusa SARS-CoV-2 wywołującego chorobę COVID-19”.
Motywacją do tego badania była obserwacja badaczy RPI, że istnieje uderzające podobieństwo między strukturami proteazy HCV i jednej z proteaz SARS-CoV-2, zwanej proteazą główną. Te proteazy wirusowe odgrywają zasadniczą rolę w infekcji wirusowej. Zastanawiali się, czy istniejące leki, które wiążą się i hamują proteazę HCV, mogą również wiązać się z proteazą SARS-CoV-2 i ją hamować.
Wykorzystując superkomputer do modelowania sposobu, w jaki leki wiążą się z białkami wirusowymi, naukowcy z RPI przewidzieli, że dziesięć leków przeciw HCV może ściśle wiązać się z proteazą SARS-CoV-2. Ponadto wykazali, że siedem z tych leków hamuje proteazę SARS-CoV-2
Zespół badawczy z Mount Sinai przetestował następnie te siedem leków w bezpiecznym obiekcie zapewniającym ochronę biologiczną pod kątem ich zdolności do hamowania replikacji wirusa SARS-CoV-2 w komórkach małp i ludzi hodowanych w hodowli. Wszystkie siedem leków przeciw HCV hamowało replikację wirusa.
W kolejnych eksperymentach badacze ze zdziwieniem odkryli, że cztery leki przeciw HCV (symeprewir, waniprewir, parytaprewir i grazoprewir) hamują inną proteazę SARS-CoV-2, zwaną proteazą PL. Wyniki te okazały się bardzo ważne.
Remdesivir, jedyny zatwierdzony lek przeciwwirusowy na Covid-19, celuje w białko wirusa SARS-CoV-2 zwane polimerazą RNA, które syntetyzuje wirusowe RNA. Ponieważ do produkcji funkcjonalnej polimerazy RNA potrzebne są dwie proteazy SARS-CoV-2, można oczekiwać, że leki przeciw HCV zwiększą skuteczność remdesiviru w hamowaniu replikacji wirusa. Badacze wykazali, że tylko cztery leki przeciw HCV, których celem jest nieoczekiwana proteaza PL SARS-CoV-2, zwiększają skuteczność remdesiviru aż 10-krotnie. Natomiast leki przeciw HCV ukierunkowane wyłącznie na główną proteazę SARS-CoV-2 nie zwiększały skuteczności remdesiviru.
Jak stwierdzono w artykule: “Leki na HCV, które wykazują silne działanie synergistyczne z remdesiwirem, są najbardziej odpowiednie dla celu niniejszego badania. Leki ponownie przeznaczone mogą same w sobie nie wykazywać wystarczającej aktywności hamującej, aby osiągnąć skuteczność kliniczną. Synergia z remdesiwirem zwiększa siłę działania zarówno proponowanych leków przeciw HCV o zmienionym przeznaczeniu, jak i remdesiwiru.”
“Identyfikacja PLpro jako celu przeciwwirusowego, który ma działanie synergistyczne z remdesivirem, jest bardzo ważnym odkryciem. Mamy nadzieję, że ta praca zachęci do opracowania specyficznych inhibitorów PLpro SARS-CoV-2 do włączenia do terapii skojarzonych z inhibitorami polimerazy w celu wytworzenia wysoce skutecznego koktajlu przeciwwirusowego, który będzie również zapobiegał wzrostowi mutacji związanych z opornością “, powiedział Kris White.
Jak podkreślił Adolfo Garcia-Sastre: „Łączne stosowanie remdesiviru z inhibitorem
PLproteaza do leczenia COVID-19 zmniejszyłaby również możliwość selekcji wirusów opornych na SARS-CoV2”.
Leki na HCV podaje się doustnie, natomiast remdesivir dożylnie. W związku z tym leczenie pacjentów z Covid-19 skojarzeniem remdesiviru z lekiem na HCV musiałoby odbywać się w szpitalach. Wyniki tego artykułu zdecydowanie przemawiają za zorganizowaniem badania klinicznego w celu przetestowania tej kombinacji leków na hospitalizowanych pacjentach.
Ponadto, jak stwierdził Krug: “Naszym celem jest opracowanie kombinacji leków doustnych, które będą mogły być podawane pacjentom ambulatoryjnym, zanim staną się na tyle chorzy, że będą wymagać hospitalizacji. W tym celu konieczne jest zidentyfikowanie leków doustnych, które hamują polimerazę SARS-CoV-2, aby opracować skuteczne leczenie ambulatoryjne.”
Referencje w czasopiśmie i główne źródło obrazu:
Bafna, K., White, K., Harish, B., Rosales, R., Ramelot, TA, Acton, TB, Moreno, E., Kehrer, T., Miorin, L., Royer, Kalifornia, García-Sastre, A., Krug, RM i Montelione, GT (2021). Leki na wirus zapalenia wątroby typu C, które hamują proteazę papainopodobną SARS-CoV-2, działają synergicznie z remdesivirem, aby hamować replikację wirusa w hodowli komórkowej. Raporty komórek, 35(7), 109133. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109133
