Stwardnienie zanikowe boczne (ALS) to choroba neurodegeneracyjna charakteryzująca się postępującą degeneracją neuronów ruchowych w rdzeniu kręgowym i mózgu. Pacjenci z ALS mają niepełnosprawność w dobrowolnej kontroli kończyn, a nawet problemy z oddychaniem. Niestety, na tę przypadłość nie ma lekarstwa. Jedną z decyzji jest ukrywanie się w kilku typach komórek odpornościowych, które są obrońcami organizmu ludzkiego. Po pierwsze, naukowcy skupili się na mikrogleju, zawsze czujnych makrofagach zamieszkujących centralny układ nerwowy. Komórki te odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy mózgu i rdzenia kręgowego oraz zapewniają fagocytozę, eliminując uszkodzone neurony lub pozostałości. Funkcje mikrogleju w ALS nie są proste, ale raczej złożone i wieloaspektowe, co stwarza poważne wyzwania dla zrozumienia naukowców. Aktywowany mikroglej to wysoce niejednorodne komórki z dużą liczbą subpopulacji regulowanych przez podłoże genetyczne i wszystkie inne powiązane geny, które mogą wchodzić w interakcje z genem będącym przedmiotem zainteresowania. Jednakże wpływ podłoża genetycznego na dokładną rolę określonych form mikrogleju i ich interakcje z innymi formami komórek odpornościowych w kierowaniu mechanizmami patologicznymi w ALS pozostaje niejasny.
Badanie wpływu zmienności tła genetycznego na heterogeniczność i funkcje mikrogleju w mysich modelach ALS było wspólnym wysiłkiem kierowanym przez dr Okiru Komine i profesora Koji Yamanaka z Wydziału Neuronauki i Patobiologii Instytutu Badawczego Medycyny Środowiskowej (RIEM) Uniwersytetu w Nagoya wraz z zespołem. Zespół ten, w skład którego wchodzili profesor Tomoo Ogi z Wydziału Genetyki RIEM, Uniwersytetu Naogya i profesor nadzwyczajny Kunihiko Hinohara z Wydziału Immunologii Wyższej Szkoły Medycznej Uniwersytetu Naogya, poczynił znaczące postępy w zrozumieniu patologicznej natury ALS. Ich wspólny wysiłek podkreśla znaczenie współpracy w pogłębianiu wiedzy na temat chorób neurodegeneracyjnych.
Ten przełomowy artykuł, opublikowany w iScience, jako pierwszy ujawnia głęboki wpływ zmienności tła genetycznego na heterogeniczność mikrogleju u dwóch różnych myszy modelowych ALS. Badania przeprowadzone skrupulatnymi metodami, takimi jak biologia behawioralna, molekularna, biologia komórkowa i techniki genetyczne, w tym analiza sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek, ujawniły nowe spostrzeżenia na temat wpływu różnorodności genetycznej na subpopulacje mikrogleju w ALS. Szczegółowa analiza sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek ujawniła heterogeniczność mikrogleju w dwunastu grupach ekspresji genów, znacznie pogłębiając naszą wiedzę na temat patologii ALS.
Profesor Koji Yamanaka wyjaśnia: „Modele myszy z mutacją w genie kodującym specjalny enzym dysmutazę ponadtlenkową 1 stosowane w badaniach nad ALS to najlepszy wybór do badania nie tylko heterogeniczności mikrogleju, ale także wpływu limfocytów T, innych komórek odpornościowych naciekających rdzeń kręgowy oraz wpływu na geny mikrogleju związane z chorobą (DAM). Kontynuuje: “Nasze badania potwierdzają korelację między heterogenicznością mikrogleju a ogólnoustrojowym środowiskiem odpornościowym u myszy albinosów i czarnych myszy modelowych ALS. Co więcej, zidentyfikowaliśmy podwyższony poziom ekspresji genów neuroprotekcyjnych, co sugeruje obecność podzbioru genów w modelach czarnych myszy, które mogłyby potencjalnie nadawać efekt neuroprotekcyjny przeciwko postępowi ALS.” Zrozumienie, jak chronić neurony ruchowe podczas ALS, jest jedną z wskazówek dotyczących leczenia tej choroby.
Badania ponadto wskazują na różnice w liczbie naciekających komórek odpornościowych i proporcjach obwodowych komórek odpornościowych pomiędzy modelami myszy czarnych i albinosów w schyłkowym stadium choroby. Niektóre markery genów DAM wykazywały odwrotną regulację między mikroglejem myszy czarnej i albinosowej. „Na podstawie naszych obecnych i poprzednich badań sugerujemy, że czynniki środowiskowe z obwodowych komórek odpornościowych i/lub naciekających komórek odpornościowych mogą wpływać na postęp choroby poprzez modulowanie przeżycia i indukcji DAM u myszy modelowych ALS” – podkreśla dr Okiru Komine. Podsumowując, szeroko zakrojone badania przeprowadzone przez dr Okiru Komine, profesora Koji Yamanakę i ich wysoko wykwalifikowany zespół ujawniły znaczący wpływ zmienności tła genetycznego na heterogeniczność mikrogleju, jego reakcje i postęp choroby u myszy modelowych ALS. Ponieważ jednak eksperymenty ograniczały się tylko do dwóch szczepów, zespół podkreślił konieczność przeprowadzenia dalszej analizy z udziałem myszy modelowych ALS o zróżnicowanym pochodzeniu genetycznym. Ma to kluczowe znaczenie, aby kompleksowo zrozumieć mechanizmy leżące u podstaw tej choroby i utorować drogę potencjalnym terapiom.
ODNIESIENIE DO DZIENNIKA
Okiru Komine, Syuhei Ohnuma, Kunihiko Hinohara, Yuichiro Hara, Mayuko Shimada, Tomohiro Akashi, Seiji Watanabe, Akira Sobue, Noe Kawade, Tomoo Ogi i Koji Yamanaka. „Zmienność tła genetycznego wpływa na niejednorodność mikrogleju i postęp choroby u myszy modelowych stwardnienia zanikowego bocznego”. iScience 27 (2024) 108872.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.108872.
O AUTORZE
Doktor Okiru Komine jest wykładowcą na Wydziale Neuronauki i Patobiologii Instytutu Badawczego Medycyny Środowiskowej Uniwersytetu Nagoya w Nagoi, Japonia. Dr Komine uzyskał tytuł licencjata i magistra. na Uniwersytecie Naukowym w Tokio w latach 2001 i 2003. Uzyskał stopień doktora. Uzyskał tytuł doktora na Uniwersytecie Medycznym i Stomatologicznym w Tokio w 2007 roku. Jego głównym obszarem badawczym jest zapalenie układu nerwowego w chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak stwardnienie zanikowe boczne i choroba Alzheimera. Ostatnio jego zainteresowania skupiają się także na roli układu odpornościowego w tych chorobach. Lubi grać w tenisa.
