Naukowcy z Westmead Institute for Medical Research University of Sydney poczynili znaczące postępy w zrozumieniu, w jaki sposób nowo zidentyfikowane komórki odpornościowe uczestniczą w przekazywaniu seksualnym HIV. Badanie, prowadzone przez dr Najli Nasr, koncentruje się na wyspecjalizowanym rodzajem komórek dendrytycznych znanych jako AXL+ SIGlec6+ Komórki dendrytyczne (ASDC). Ze względu na kluczowe znaczenie, zespół dr Nasra po raz pierwszy wykazał, że komórki te znajdują się w zapalonych ludzkich tkankach narządów płciowych, które są faktycznymi miejscami wejścia na HIV do ludzkiego ciała i że odgrywają kluczową rolę w pierwszych etapach przenoszenia HIV. Biorąc pod uwagę, że transmisja HIV jest obecnie bardzo powiązana z stanem zapalnym, stanowi to kluczowy brakujący element układanki dotyczącej naszego zrozumienia, w jaki sposób ten wirus jest przenoszony.
Ta przełomowa praca, opublikowana w recenzowanym czasopiśmie PLOS Pathogens, rzuca światło na skomplikowane interakcje między tymi komórkami odpornościowymi i HIV, potencjalnie otwierając nowe możliwości zapobiegania HIV i dostarczania szczepionek.
Zespół badawczy, w tym Dr Orion Tong, dr Thomas O’Neil, dr Kirstie Bertram, profesor Andrew Harman i profesor Anthony Cunningham, odkryli, że ASDC są obecne w różnych zapalnych tkankach ludzkich, takich jak skóra, regiony anogenitalne i węzły limfatyczne , z których wszystkie są związane z transmisją HIV. W przeciwieństwie do innych komórek dendrytycznych, stwierdzono, że ASDC wyrażają unikalne markery, które pozwalają im migrować z krwi do zapalnych tkanek. Tam komórki te oddziałują z HIV przy użyciu unikalnych receptorów wiążących patogen. Krytycznie ASDC następnie kontynuują oddziaływanie z innymi komórkami odpornościowymi zwanymi komórkami T CD4 i przekazują im wirusa. Komórki T CD4 są potrzebne do zwalczania HIV, ale sarkastycznie to te komórki są głównymi celami HIV i są niszczone przez wirusa, a ich wyczerpanie poniżej poziomów krytycznych prowadzi do początku AIDS.
Co ciekawe, badanie ujawniło również dwa specyficzne podzbiory ASDC, zidentyfikowane przez Markers CD11C i CD123, które zachowują się inaczej po wystawieniu na HIV. CD11c+ Zaobserwowano, że ASDC przenoszą więcej HIV podczas początkowej wczesnej fazy ekspozycji, podczas gdy CD123+ ASDCS przekazały wirusa bardziej wydajnie na późniejszych etapach i poprzez całkowicie odrębny mechanizm.
Dr Nasr podkreślił znaczenie tych ustaleń w oświadczeniu, mówiąc: „Nasze badania podkreślają rolę ASDC we wczesnych stadiach przenoszenia HIV w zapalnych tkankach, w których następuje transmisja. Zapalenie jest warunkiem wstępnym przenoszenia HIV, ale kluczowe zapalne komórki docelowe HIV nie zostały jeszcze zidentyfikowane. Ponadto profilaktyka przed narażeniem (PREP) jest nieskuteczna w kontekście zapalnym, więc zrozumienie, w jaki sposób zapalne ASDC przyczyniają się do rozprzestrzeniania się HIV, otwiera nowe możliwości rozwoju ukierunkowanych interwencji, które mogłyby uniemożliwić wirusowi wstrzymanie się w ciele. ”
Kolejnym kluczowym objawieniem tego badania są funkcjonalne różnice między Plazmacytoidal DCS i ASDC, powiedział Freja Warner van Dijk, pierwszy autor i doktorant w laboratorium dr Nasra. W zakażeniu HIV PDC były głównymi producentami interferonów, którzy zwalczają infekcje, cytokiny prozapalne i chemokiny (CCL3-5), które przyciągają komórki T CD4 do zapalonych tkanek w celu montażu odpowiedzi immunologicznej, podczas gdy dwa podzbiory ASDC, w szczególności CD11C+ ASDC, aktywowane, spolaryzowane i indukowały proliferację komórek T CD4.
W badaniu zbadano również obecność ASDC w różnych warunkach choroby zapalnej i zidentyfikowało je w zapaleniu uchyłkowym, zapaleniu jelita grubego, łuszczycy i raka okrężnicy. „W miarę jak wiedza w ich roli w patogenezie innych wirusów i chorób, widoczne mogą stać się konkretne interwencje”, powiedział dr Nasr.
Podsumowując, badanie przeprowadzone przez dr Nasra i współpracowników wykazało, że ASDC są nową komórką przenoszącą HIV obecną w zapalnych tkankach anogenitalnych. Badanie to otwiera potencjalne nowe strategie zapobiegania rozprzestrzenianiu się HIV, szczególnie w populacjach wysokiego ryzyka, i mogą mieć ważne implikacje w lepszym projekcie przygotowawczym. Na przykład obecne leki przygotowawcze, które blokują cykl replikacji HIV (np. Tenofowir), prawdopodobnie będą skuteczne w blokowaniu zdolności CD123+ ASDC z zarażenia się i przekazywania HIV do komórek T. Jednak leki blokujące interakcje HIV z jego receptorami wiążącymi prawdopodobnie będą wymagane do zablokowania początkowego wczesnego przeniesienia HIV z CD11c+ Asdcs.
„Przyszłe badania powinny koncentrować się na opracowywaniu terapii skierowanych do migracji ASDCS i ich zdolności do przenoszenia HIV”, powiedział dr Nasr. „Może to być kluczowy krok w kierunku zmniejszenia częstości występowania nowych zakażeń HIV na całym świecie”.
Referencje dziennika
Warner van Dijk, Freja A., i in. „Charakteryzowanie funkcji komórek dendrytycznych i ich interakcji z HIV i ich interakcje z HIV. Patogeny PLOS (2024). Doi: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1012351
O autorach
Nasakalny NASR Ukończyła doktorat na University of Sydney, koncentrując się na patogenezie HIV. Obecnie jest starszym wykładowcą w School of Medical Sciences na University of Sydney i liderem grupy w Westmead Institute for Medical Research. Jej badania koncentrują się na strategiach zapobiegania i leczenia HIV. Jej wysoce cytowana praca koncentrowała się na tym, jak HIV manipuluje wrodzoną odpornością, aby uniknąć wykrywania i ułatwiania transmisji poprzez hamowanie systemu interferonu typu I- systemu wczesnego ostrzegania organizmu przed inwazją wirusowymi patogenami.
Dr Nasr jest finansowany zarówno przez Australian National Health and Medical Research Council (Grant Ideas As CIA), jak i fundusze filantropijne z Fundacji Neil i Norma Hill. Jej grupa ma obecnie dwie linie badań. Po pierwsze, badają zastosowanie immunoterapii komórkowej CAR-T i systemu interferonu w celu znalezienia sposobów na wyeliminowanie uśpionego HIV z utwornie zakażonych komórek T CD4. Po drugie, badają dynamikę transmisji HIV przy użyciu zapalnych ludzkich tkanek anogenitalnych, w których zachodzi transmisja, oraz klinicznie istotne szczepy przenoszenia HIV pochodzące z Afryki Sub Armarańskiej, w której pandemia HIV wciąż się szalała. Ta praca ma na celu zdefiniowanie kluczowych komórek docelowych HIV szpikowych i limfoidalnych w celu blokowania transmisji HIV za pomocą szczepionki, a tymczasem poprzez bardziej skuteczne strategie blokowania.
Freja Warner van Dijk jest doktorantem na University of Sydney pracującym w Westmead Institute for Medical Research w ramach Center for Virus Research. Jej projekt doktorancki koncentruje się na wyjaśnieniu zapalnych jednojądrzastych fagocytów, które znajdują się w ludzkich tkankach anogenitalnych i charakteryzowanie ich interakcji z HIV z wykorzystaniem cytometrii przepływu o wysokiej parametrze i technologii sekwencjonowania RNA pojedynczych ogniw RNA. Freja niedawno otrzymała okazję do przedstawienia tej publikacji na Międzynarodowym Kongresie Immunologii Mucosal Immunology (ICMI) 2024 w Kopenhadze w Danii i otrzymała nagrodę podróży na poparcie jej frekwencji. Freja jest pod nadzorem dr Najli Nasra, prof. Andrew Harmana i dr Kirstie Bertram.
