Wątroby to zdumiewające narządy, które regulują metabolizm naszego organizmu i odtruwają naszą krew. Wątroba składa się z kilku różnych typów komórek, z których każdy ma wyspecjalizowane zadania, a gdy jesteśmy zdrowi, każda komórka wykonuje swoją pracę wyjątkowo dobrze, a cały narząd działa jak dobrze naoliwiona maszyna. Czasami, gdy choroby atakują wątrobę, komórki nie wykonują już dobrze swojej pracy i ulegają tak zwanym przemianom. To zaciera granice między różnymi typami komórek tworzących naszą wątrobę, a maszyna zatrzymuje się, przez co nasza wątroba nie jest w stanie wykonywać swoich ważnych zadań. W miarę jak coraz więcej komórek ulega transformacji, istnieje większe prawdopodobieństwo rozwinięcia się jednego lub obu typów raka: raka wątrobowokomórkowego (HCC) i raka dróg żółciowych (CCA). HCC, który okazuje się być bardziej rozpowszechniony, ma swoje korzenie w szeregu przewlekłych chorób wątroby, od wirusowego zapalenia wątroby po zespoły metaboliczne. Z drugiej strony CCA, choć mniej powszechne, rzuca cień na ponure wskaźniki przeżywalności. Kluczowym elementem walki pomiędzy rozwojem tych dwóch nowotworów jest molekularny przełącznik kontrolowany przez onkogen MYC, który określa przynależność komórki do HCC lub CCA, pod wpływem czynników transkrypcyjnych (TF) – niewidzialnych marionetkowych władców losu komórkowego.
Pionierskie badanie opublikowane w Cell Reports, prowadzone pod kierunkiem dr Amandy Craig i dr Xin Wei Wanga z National Cancer Institute (NIH), pozwala zgłębić genetyczne zawiłości pierwotnego raka wątroby. Wykorzystując test jednokomórkowy do sekwencjonowania chromatyny dostępnej dla transpozazy (scATAC-seq), zespół badawczy postanowił zbadać dynamikę transkrypcji raka wątrobowokomórkowego (HCC) i raka dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych (iCCA), odkrywając odrębne aktywności czynników transkrypcyjnych (TF), które charakteryzują te podtypy.
„Pierwotny rak wątroby dzieli się przede wszystkim na raka wątrobowokomórkowego (HCC) i raka dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych (iCCA). Rola czynników transkrypcyjnych (TF) w kierowaniu progresją nowotworu między HCC a iCCA nie jest dokładnie poznana” – wyjaśnił dr Craig. Dzięki szczegółowej analizie profili chromatyny z komórek pacjenta badanie dało kompleksowy obraz składu komórkowego w raku wątroby i zidentyfikowało TF, które wyraźnie odróżniają HCC od iCCA, rzucając w ten sposób światło na ich unikalne genetyczne mechanizmy regulacyjne.
„Aby dogłębnie zbadać dostępność chromatyny i regulację genetyczną w pierwotnym raku wątroby, wykonaliśmy scATAC-seq u wybranych pacjentów, głównie tych z HCC i kilku z iCCA. Oceniliśmy profile dostępności chromatyny z tysięcy komórek, które przeszły nasze rygorystyczne kontrole jakości” – szczegółowo opisuje dr Craig. Spostrzeżenia uzyskane w wyniku tego badania nie tylko pogłębiły naszą wiedzę na temat podłoża genetycznego raka wątroby, ale także uwydatniły prognostyczne znaczenie rodziny POU TF w iCCA, łącząc jej obecność z niekorzystnymi wynikami leczenia pacjenta.
„W naszej analizie rodzina POU TF wykazywała szeroki zakres ekspresji w nowotworach wątroby. Obecność rodziny POU TF była bardziej wyraźna w nowotworach z mutacjami TP53 i była istotnie skorelowana ze zmniejszonym współczynnikiem przeżycia” – wyjaśnił dr Craig.
Pomimo znacznych postępów w leczeniu rak wątroby pozostaje główną przyczyną umieralności z powodu nowotworów na całym świecie. Dr Craig i współpracownicy podkreślają pilną potrzebę poznania odrębnego rozwoju tych nowotworów złośliwych w celu zwiększenia skuteczności leczenia. Ich badania naświetliły różnorodne krajobrazy transkrypcyjne w raku wątroby, wykazując specyficzną rolę receptorów jądrowych i rodzin czynników transkrypcyjnych ETS w różnicowaniu HCC od iCCA. Chociaż niektóre rodziny czynników transkrypcyjnych były powszechne zarówno w HCC, jak i iCCA, ich związek z czynnikami prognostycznymi był specyficzny dla podtypu, co sugeruje, że ich wpływ na progresję nowotworu zależy od specyficznych cech komórkowych. Odkrycia dr Craig i jej zespołu dostarczają cennych informacji na temat mechanizmów transkrypcyjnych powodujących raka wątroby, wskazując potencjalne cele terapeutyczne, które mogą pozytywnie wpłynąć na wyniki leczenia pacjentów. Przyszłe badania mają na celu zbadanie słabych punktów terapeutycznych związanych z nieprawidłową aktywnością czynników transkrypcyjnych, co stanowi znaczący krok w kierunku spersonalizowanego leczenia pacjentów z rakiem wątroby.
ODNIESIENIE DO DZIENNIKA
Craig i wsp., „Profilowanie całego genomu aktywności czynników transkrypcyjnych w pierwotnym raku wątroby przy użyciu sekwencjonowania ATAC pojedynczych komórek”, Cell Reports.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113446
