Śródczaszkowe torbiele naskórkowe są ultra-racjonalnymi guzami mózgu, które pomimo ich powolnego wzrostu mogą powodować poważne problemy poprzez przestrzeganie krytycznych części mózgu. Kierowany przez dr Carolinę Paradę i dr Manuel Ferreira, Jr., badacze z University of Washington Medical Center, Department of Neurological Surgery dokładnie zbadali te guzy w celu odkrycia ich podstawowych przyczyn genetycznych i znalezienia nowych możliwości leczenia. Ich innowacyjna praca, opublikowana w czasopiśmie, podkreśla ważne odkrycia na temat tego, jak te guzy mogą się rozwijać i zachowywać.
Zespół zastosował najnowocześniejszą metodę zwaną sekwencjonowaniem całego egzomu, technikę, która koncentruje się na dekodowaniu części DNA odpowiedzialnych za wytwarzanie białek, do badania genetycznego składu torbieli naskórku śródczaszkowego. „Torbiele naskórkowe nie były wiele badane, ponieważ są tak rzadkie. W rezultacie operacja pozostaje najskuteczniejszą opcją leczenia. Gdy torbiele znajdują się w pobliżu krytycznych struktur mózgu, operacja staje się złożona, aw niektórych przypadkach może nie być opłacalna. Chociaż torbiele te zwykle rosną powoli, istnieje ryzyko złośliwej transformacji w czasie. Niestety nie są obecnie dostępne skuteczne terapie narkotykowe dla tych pacjentów ”, wyjaśnił dr Parada. „Wykorzystując zaawansowane techniki genetyczne, możemy zidentyfikować mutacje i szlaki biologiczne, które napędzają nowotwory w tych guzach, potencjalnie pozwalając nam celować i blokować istniejące leki.”, Zauważył Dr Manuel Ferreira.
W ich badaniach wykazały wiele zmian genetycznych, w tym specyficzne mutacje związane z układem odpornościowym i materiałem otaczającymi komórki, zwane matrycą pozakomórkową, która odgrywa ważną rolę w interakcjach komórkowych, umożliwiając im wykonywanie ich funkcji biologicznych. „Genetyka torbieli naskórka była wcześniej nieznana. Wyniki te są ekscytujące, ponieważ popierają obecność mechanizmu przyjaznego dla guza, który może manipulować układem odpornościowym, aby uniknąć wykrycia przez układ odpornościowy ciała i promować progresję guza ”, wyjaśnił dr Carolina Parada.
Kolejnym ważnym odkryciem było odkrycie mutacji w dwóch kluczowych genach, NOTCH2 i USP8. Te geny odgrywają rolę w sygnalizacji komórek i regulacji białka, a mutacje w nich wiadomo, że promują proliferację komórek i ucieczkę immunologiczną w innych nowotworach złośliwych. Co ciekawe, mutacja tych genów wpłynęła na dużą część przypadków zawartych w badaniu. „Identyfikacja nawracających mutacji w NOTCH2 i USP8, które są powszechnie zmieniane i czczególne w dobrze zbadanych guzach, zapewnia cenne informacje o torbieli naskórku wewnątrzkrańskiego; Genetyczny pejzaż lad tych guzów był wcześniej niezbadany. ” , wyjaśnił dr Paradę.
Badanie wykazało również, że guzy są związane z deregulacją głównej kaskady znanej jako kinaza 3 (PI3K), kinaza białkowa B (Akt) i szlakiem rapamycyny (MTOR). „PI3K-Okt-MTOR jest dobrze scharakteryzowanym czynnikiem raka. Inhibitory ukierunkowane na ten szlak są już zatwierdzone przez FDA i przyniosły znaczące korzyści pacjentom z nowotworami ”, zauważył dr Ferreira.
Kolejny ważny aspekt badań koncentrował się na związku między często zmienionymi celami. NOTCH2, USP8 i PI3K-Okt-MTOR były również ściśle związane z odpowiedzią immunologiczną w badaniach raka, potwierdzając ideę, że ucieczka układu odpornościowego może odgrywać kluczową rolę w rozwoju śródczakowych torbieli naskórkowych. „Przeskoczka wśród wszystkich tych zmian genetycznych wskazuje, że te torbiele mózgowe mogą ukrywać się przed układem odpornościowym, pozwalając im rosnąć i postępować, otwierając drzwi do eksploracji metod leczenia, które mogłyby pomóc układowi odpornościom w prawidłowym rozpoznaniu i atakowaniu tych guzów”. zauważył dr Ferreira.
Naukowcy podkreślili również potencjał stosowania istniejących leków w nowe sposoby ukierunkowania tych mutacji genetycznych. Na przykład leki, które blokują szlak sygnałowy NOTCH2, układ komunikacji molekularnej między komórkami, już stosowany w leczeniu niektórych nowotworów, mogą być przystosowane do leczenia tych torbieli mózgu. Podobnie leki skierowane do szlaku PI3K-Akt-MTOR mogą również stanowić inną opcję leczenia. Immunoterapia może być obiecująca dla torbieli naskórków śródczaszkowych, ponieważ może pomóc układowi odpornościowe pacjenta w walce z guzami, hamując zdolność guza do ucieczki z układu odpornościowego. ”
Dr Parada podkreślił znaczenie tych odkryć: „rozumiejąc zmiany genetyczne i mechanizmy napędzające te guzy mózgu, możemy pracować nad rozwojem leczenia wykraczających poza operację, co jest skuteczną opcją, ale nie wykonalną dla wszystkich przypadków”.
To badanie oznacza znaczny postęp, polegając na głębszym zrozumieniu mechanizmów tych rzadkich guzów, torując drogę do rozwoju dodatkowych terapii.
Referencje dziennika
Kondaboina, S.; Parrish, O.; Parada, Kalifornia; Ferreira, M., Jr. „Sekwencjonowanie całego egzomu śródczaszkowego torbieli naskórka ujawnia mechanistyczne i potencjalne cele”. Nowotwory, 2024. Doi: https://doi.org/10.3390/cancers16203487
O autorach
Dr Carolina ParadaDr M.Sc. jest adiunktem na University of Washington School of Medicine i członkiem Fred Hutchinson Cancer Center. Jej badania leżą na skrzyżowaniu nauk biomedycznych i komputerowych, gdzie stosuje podejścia wielomicowe na ludzkich próbkach chirurgicznych. Zintegrowanie wielu molekularnych warstw choroby, ma na celu odkrycie leżących u podstaw mechanizmów i identyfikację przydatnych celów o wartości klinicznej. Dr Parada stosuje również zaawansowane algorytmy i techniki uczenia maszynowego do przewidywania odpowiedzi terapii i wcześniejszego leczenia rzadkiego raka. Dzięki tym wysiłkom stara się przyspieszyć wdrażanie medycyny precyzyjnej w praktyce klinicznej.
Manuel FerreiraPh.D. MD jest szefem chirurgii neurologicznej UW, współreżyser UW Medicine Brain Tumor Center, dyrektor bazy czaszki i minimalnie inwazyjnej neurochirurgii oraz dyrektor chirurgiczny wielodyscyplinarnego programu mózgowego. Jest także profesorem i wiceprzewodniczącym chirurgii neurologicznej i posiada przewodniczącego Chap i Eve Alvord i Elias Alvord w neuro-ononologii.
Dr Ferreira zdobył tytuł MD na Georgetown University. Jest certyfikowany przez zarząd w zakresie chirurgii neurologicznej i szkolenia w leczeniu guzów złożonych w mózgu i czaszce. Jego specjalności kliniczne obejmują leczenie wieloromodowości podstawy czaszki, mózgu i rdzenia kręgowego. Jego laboratorium wykorzystuje ludzkie próbki chirurgiczne i multi-nomics do badania oporności i wrażliwości leczenia w guzach i zmianach naczyniowych.
