Cholangiocarcinoma, rzadki, ale wysoce agresywny rak przewodów żółciowych, stanowi jedną z najtrudniejszych bitew w walce z rakiem. Ta ukrytą chorobę często nie jest wykryta, dopóki nie osiągnie stadium zaawansowanego, co utrudnia leczenie i prowadzenie do złego rokowania dla wielu pacjentów. Ponieważ złożone środowisko otaczające te nowotwory jest dalej badane, odkrywane są ukryte siły, które pozwalają dyszczelowiczomakiem i odporność na leczenie. Sercem tego odkrycia jest białko, które może mieć klucz do nowych, bardziej skutecznych terapii.
Naukowcy z Albany Medical College, kierowane przez profesora Paula Higginsa oraz we współpracy z dr Ralf-Peterem Czekayem, Dr. Hasanem Aydinem, dr Rohan Samarakoon, dr Nusret Subasi, dr Hwajeong Lee, Craig Higgins i Stephen Higgins, niedawno przeglądano bieżące dane w celu zapewnienia kluczowego wglądu w rolę serpine1 w postępie Cholangiocarcinoma (CCA). Ich badanie, opublikowane w komórkach, rzuca światło na sposób, w jaki mikrośrodowisko nowotworowe (TME) w CCA jest kształtowane przez fibroblasty związane z rakiem (CAF) i jak to z kolei napędza postęp guza i oporność na leczenie.
Naukowcy podkreślają, że reakcja desmoplastyczna – proces obejmujący gromadzenie się gęstej, zwłóknieniowej matrycy wokół guza – jest kluczowym czynnikiem złego rokowania i oporności na chemioterapię obserwowaną w cholangiokarcinoma. W tym środowisku zwłóknieniu CAF odgrywają centralną rolę poprzez przebudowę macierzy pozakomórkowej (ECM), promowanie przeżycia komórek nowotworowych i wspieranie środowiska sprzyjającego wzrostowi i rozprzestrzenianiu się raka.
Serpine1, gen kodujący inhibitor aktywatora plazminogenu-1 (PAI-1), jest identyfikowany jako znaczący gracz w tym procesie. Badanie ujawnia, że PAI-1 jest mocno zaangażowany w przebudowę ECM, zwiększając zwłóknienie TME. PAI-1 nie tylko potwierdza fizyczną strukturę otoczenia guza, ale także przyczynia się do inwazji komórek rakowych, przerzutów i oporności na śmierć komórek. „Wielofunkcyjna rola PAI-1 w progresji CCA sprawia, że jest to potencjalny cel terapeutyczny, zwłaszcza biorąc pod uwagę jego wkład w agresywny i oporny na leki charakter tych guzów”, wyjaśnił profesor Higgins w dyskusji na temat ustaleń.
Zespół zbadał złożone szlaki sygnałowe, które ułatwiają wzajemne oddziaływanie między CAF i komórkami nowotworowymi. Ścieżka TGF-β, szczególnie poprzez interakcję z serpine1, został podkreślony jako główny czynnik reakcji desmoplastycznej w CCA. Ten szlak nie tylko wzmacnia środowisko zwłóknieniowe, ale także promuje trzon i plastyczność komórek rakowych, co czyni je bardziej elastycznymi i odpornymi na terapie.
W celu zakłócenia tej szkodliwej interakcji, badanie sugeruje, że celowanie w PAI-1 lub związane z nimi ścieżki mogą okazać się korzystne. Eksperymentalne powalenie PAI-1 w komórkach cholangiokarcinoma doprowadziło do znacznego zmniejszenia ruchliwości komórek, co wskazuje, że hamowanie PAI-1 może potencjalnie spowolnić lub zapobiec rozprzestrzenianiu się raka. „Nasze ustalenia sugerują, że celowanie w PAI-1 w mikrośrodowisku guza może zaoferować nowe podejście terapeutyczne do leczenia cholangiokarcinoma, szczególnie w przypadkach, gdy guz jest odporny na terapie konwencjonalne”, dodał profesor Higgins.
Badania przeprowadzone przez profesora Higginsa i jego współpracowników nie tylko zwiększają nasze zrozumienie mechanizmów molekularnych napędzających dholangiocarcinoma, ale także otwierają nowe możliwości interwencji terapeutycznej. Kierując się na składniki TME, które ułatwiają wzrost i opór guza, ich praca oferuje potencjał poprawy wyników u pacjentów cierpiących na tę trudną chorobę.
Referencje dziennika
Czekay, R.-P., Higgins, CE, Aydin, HB, Samarakoon, R., Subasi, NB, Higgins, SP, Lee, H., i Higgins, PJ (2024). „Serpine1: Rola w postępie cholangiokarcinoma i cel terapeutyczny w mikrośrodowisku desmoplastycznym”. Komórki, 13, 796. DOI: https://doi.org/10.3390/cells13100796
O autorach
Paul J. Higgins Otrzymał jego doktorat. Stopień w dziedzinie biologii molekularnej na New York University w 1976 roku. Dołączył do wydziału Memorial Sloan-Kettering Cancer Center i Cornell University School of Medicine w 1977 . Dr Higgins jest obecnie profesorem i przewodniczącym Departamentu Biologii Regeneracyjnej i Rakowej w Albany Medical College w Albany w Nowym Jorku. Był wiceprezesem założycielem Albany Research Institute (ARI), a obecnie zasiada w zarządu ARI. Pełnił funkcję przewodniczącego wielu National Institutes of Health and Department of Defense Review Paneli, jest członkiem wielu federalnych i międzynarodowych sekcji badawczych i otrzymał kilka prestiżowych nagród, w tym nagrodę Moyer Award i Award Excellence Award z 2008 r. Dr Higgins jest członkiem kilku czasopism redakcyjnych, zredagowanych książek o biologii raka i opublikował ponad 300 recenzowanych artykułów naukowych.
RALF-PITRA CZEKAY Otrzymał jego doktorat. Stopień fizjologii w Max-Planck-Institute of Molecular Physiology w Dortmund w Niemczech w 1991 r. Przeprowadził swoje szkolenie doktorowe na University of California-San Diego i Scripps Research Institute, La Jolla w Kalifornii, pod mentorską DRS . Odpowiednio Marilyn Farquhar i David Loskuff. W tym okresie dr Czekay rozwinął silne zainteresowanie wielowarstwowymi funkcjami przypisanymi inhibitorowi proteinazy proteinazowej inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1, PAI-1, zwłaszcza gdy napędzają postęp guza w ludzkich nowotworach nowotworowych poprzez regulację krajobrazu proteolitycznego w mikro-ochrony guza. W tym czasie kilka grup badawczych podkreśliło nieoczekiwaną obserwację kliniczną, że podwyższona ekspresja PAI-1 nieco paradoksalnie przedstawiła się jako silny marker złego rokowania w raku piersi i krótsze ogólne przeżycie. Poprzez własne badania opisał nowy mechanizm potwierdzający to pojęcie, w którym PAI-1 reguluje adhezję komórek nowotworowych do struktur macierzy pozakomórkowej i ogólną ruchliwość komórek poprzez modulowanie aktywności integryn, klasy cząsteczek adhezji komórkowej. W 2004 r. Dr Czekay dołączył do wydziału Departamentu Biologii Regeneracyjnej i Cancer Cell w Albany Medical College w Albany w Nowym Jorku, gdzie rozpoczął i kontynuuje rozszerzenie badań funkcji PAI-1 na modele raka prostaty i jajników. Obecnie kieruje tworzeniem integracyjnego interdyscyplinarnego zespołu badawczego ze swoim kolegą dr Paulem Higginsem i członkami Departamentu Patologii Medycyny Laboratoryjnej AMC, aby zaprojektować nowe podejścia terapeutyczne ukierunkowane na funkcje PAI-1 w ludzkich nowotworach nowotworowych i patologicznych środowiskach zwłóknieniowych. Dr Czekay opublikował swoje badania w Peer Reviewed Scientific Journals i zaprezentował na wielu krajowych i międzynarodowych konferencjach naukowych.
Hasan Basri Aydin Ukończył szkołę medyczną Uniwersytetu w Stambule Cerrahpasa w 2017 r., Gdzie duże zainteresowanie patologią. Po krótkiej pracy w Turcji dr Aydin przeniósł się do Stanów Zjednoczonych i rozpoczął szkolenie w Patologii w Albany Medical Center w 2021 r., Koncentrując się na patologii przewodu pokarmowego, wątroby i trzustki. To skupienie doprowadziło do jego przyjęcia w stypendium patologii żołądkowo -jelitowej w Northwell Health. Zainteresowania badawcze dr Aydina doprowadziły go do przyczynienia się do wielu publikacji koncentrujących się wokół guzów układu trawiennego oraz łagodnych i złośliwych warunków wątroby i trzustki. Dr Aydin jest członkiem New York Patological Society (NYPS), Rodger C. Haggitt Gastrointestinal Pathology Society (GIPS), Hans Popper Hepatopathology Society i Pancreatobiliary Pathology Society. Brał udział w ogólnokrajowych konferencjach patologii jako prezenter, w tym w corocznych spotkaniach USCAP, ASCP i CAP. Najnowszy manuskrypt dr Aydina, zatytułowany „Przerzutowy rak produkujący AFP pochodzenia żołądka udającego raka wątrobowokomórkowego na biopsji wątroby”, został opublikowany jako przypadek Gips z miesiąca w lipcu 2024 r.
Hwajeong Lee jest profesorem patologii i medycyny laboratoryjnej oraz wiceprzewodniczącym spraw akademickich na Wydziale Patologii Medycyny Laboratoryjnej w Albany Medical College w Albany w Nowym Jorku. Ukończyła edukację medyczną w Yonsei University College of Medicine w Seulu w Korei Południowej i zakończyła szkolenie rezydencyjne w połączeniu patologii anatomicznej i klinicznej w Henry Ford Hospital w Detroit, a następnie stypendium patologii chirurgicznej i podsekspecialty Patology Fellowship (Gastrocestinal, wątroba i wątroba i Patologia Pancreaticobiliary) w Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku i Cleveland Clinic w Odpowiednio Cleveland. Jej zainteresowania badawcze koncentrują się na identyfikowaniu biomarkerów morfologicznych i immunohistochemicznych, które mogą pomóc w diagnozie, prognozowaniu i terapii zmiennych nowotworowych i nienoplastycznych warunków przewodu pokarmowego, wątroby i trzustki.
Nusret Bekir subasi jest rezydentem Patologii Patologii Patologii po podyplomie (PGY) -1 w Albany Medical Center w Albany, Nowy Jork. Po ukończeniu Gaziantep University School of Medicine w Turcji w 2018 r. Dr Subasi miał różne doświadczenia kliniczne i badawcze w patologii przed jego obecnym stanowiskiem. Jest entuzjastycznie nastawiony do możliwych przyszłych projektów translacyjnych i wspólnych badań.
