Najwcześniejsze etapy życia zależą od serii delikatnych procesów, w których nawet niewielkie zakłócenia mogą uniemożliwić zarodkowi skuteczne wszczepianie w macicy. Jednym z kluczowych czynników w tym procesie jest enzym zwany hemową tleGenazą-1 (HO-1), który odgrywa istotną rolę w tworzeniu odpowiedniego środowiska poprzez zarządzanie stresem oksydacyjnym i wspieranie tworzenia się naczyń krwionośnych w macicy. Gdy HO-1 jest nieobecne, to starannie zrównoważone środowisko jest wyrzucane, co prowadzi do poważnych wyzwań we wczesnej ciąży.
Przełomowe badanie ujawniło, że brak HO-1 krytycznie upośledza proces implantacji, co jest kluczowym zdarzeniem we wczesnej ciąży. Ten enzym, kodowany przez gen HMOX1, bierze udział w różnych procesach fizjologicznych, szczególnie w układzie rozrodczym. Badania, przeprowadzone przez dr Marię Laura Zenclussen z Universidad Nacional Del Litoral, dr Schumacher i dr Nicole Meyer z Lipsk University, we współpracy z Siną Ulrich, dr Mario Bauer, Beat Fink i profesorem Anie Claudią Zenclussen, Delves In Into Ind Into Ind Ind Int Mechanizmy molekularne, które łączą niedobór HO-1 z niewydolnością implantacji i stresem macicy. Ich prace zostały opublikowane w czasopiśmie komórki.
Heme Oxygenaza-1 jest kluczowa w degradacji wolnego hemu na tlenek węgla (CO), wolne żelazo i biblilejdinę. Te produkty uboczne są niezbędne w łagodzeniu stresu oksydacyjnego i promowaniu rozwoju naczyń, szczególnie w macicy podczas ciąży. Badanie podkreśla poważne konsekwencje niedoboru HO-1, które obejmują zagrożoną implantację i rozregulowanie genów związanych ze stresem i angiogenezą w macicy.
Dr Zenclussen, dr Schumacher, dr Meyer i ich zespół zastosowali innowacyjny model in vitro przy użyciu ludzkich linii komórkowych trofoblastycznych do symulacji procesu implantacji. Zauważyli, że powalenie HO-1 w tych komórkach spowodowało dramatyczne zmniejszenie ich zdolności do przylegania do komórek nabłonka endometrium, co jest kluczowym krokiem w udanym implantacji. W szczególności szybkość przywiązania znacznie spadła, gdy HO-1 został wyciszony. To odkrycie silnie potwierdza hipotezę, że HO-1 jest niezbędny do implantacji.
Co ciekawe, naukowcy zbadali również, czy negatywne skutki powalenia HO-1 można odwrócić przez CO, jeden z produktów ubocznych reakcji HO-1. Odkryli, że leczenie sferoidów CO przywróciło ich zdolność przywiązania do poziomów porównywalnych z nietraktowanymi kontrolami. Sugeruje to, że CO może zrekompensować brak HO-1, prawdopodobnie poprzez naśladowanie jego działań ochronnych podczas procesu implantacji.
Dalsza analiza rozszerzona na eksperymenty in vivo na myszy, które ujawniły, że macica z niedoboru HO-1 (HMOX1-/ –) Kobiety wykazywały znaczącą rozregulowanie kluczowych genów zaangażowanych w reakcje stresu i angiogenezę. W szczególności geny takie jak Rad50, zaangażowane w naprawę DNA i GSTM3, które chroni komórki przed uszkodzeniem oksydacyjnym, zostały wyraźnie obniżone w macicy z niedoborem HO-1. Ta regulacja w dół wskazuje na potencjalną podatność środowiska macicy na stres oksydacyjny przy braku HO-1.
Ponadto w badaniu zidentyfikowano uderzającą zmianę w ekspresji genów związanych z angiogenezą w HMOX1-/ – macicy. Na przykład EPAS1, gen związany z odpowiedzią niedotlenienie, został znacznie regulowany w górę, podczas gdy kilka innych genów niezbędnych do rozwoju naczyń, takich jak VEGFC i leptyna, zostało obniżonych. Ta nierównowaga w ekspresji genów może przyczynić się do upośledzonej implantacji obserwowanej w środowiskach z niedoborem HO-1.
Zespół zbadał również ekspresję genów w dniu 14 ciąży w HMOX1-/ – Myszy, znajdujące podwyższone poziomy cytokin prozapalnych i chemokin, które są krytyczne w pośredniczeniu w odpowiedzi immunologicznych podczas ciąży. Nadmierna ekspresja tych cząsteczek może potencjalnie stworzyć niegościnne środowisko dla rozwijającego się zarodka, dodatkowo pogarszając trudności implantacyjne spowodowane niedoborem HO-1.
„Nasze wyniki zdecydowanie sugerują, że HO-1 jest niezbędny do udanej implantacji, a jego brak prowadzi do rozregulowanego środowiska macicy, które może utrudniać wczesne stadia ciąży”, zauważył dr Zenclussen, dr Schumacher i dr Meyer. Odkrycia podkreślają znaczenie HO-1 w utrzymaniu zrównoważonego środowiska macicy sprzyjającego implantacji i wczesnego rozwoju ciąży.
Dr Zenclussen, dr Schumacher, dr Meyer i ich koledzy uważają, że te badania nie tylko rozwijają nasze zrozumienie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw implantacji, ale także otwierają nowe możliwości badania strategii terapeutycznych. Kierując się na ścieżki pod wpływem HO-1 i jego produktów ubocznych, takich jak CO, sugerują, że możliwe może być opracowanie interwencji w celu wsparcia implantacji w przypadkach, w których HO-1 jest niedobór lub dysfunkcyjny.
Referencje dziennika
Zenclussen, ML, Ulrich, S., Bauer, M., Fink, B., Zenclussen, AC, Schumacher, A., i Meyer, N. (2024). „Brak hemowej oksygenazy-1 wpływa na implantację sferoidów trofoblastycznych i wywołuje rozregulowanie ekspresji genu stresu i angiogenezy w macicy”. Komórki, 13, 376. DOI: https://doi.org/10.3390/cells13050376
O autorach
Dr. Maria Laura Zenclussen jest naukowcem Narodowej Rady ds. Badań Naukowych i Technicznych z Argentyny (Conicet), pracującym w „Instituto de Saluud y Ambiente del Litoral”, w Universidad Nacional del Litoral, Santa Fe, Argentyna. Jej obecne badania koncentrują się na badaniu wpływu estrogenów środowiskowych i hemu tleenazy-1 na ciążę.
Przed dołączeniem do Coniceet, Dr. Zenclussen był postoktoranckim badaczem w Niemczech, w Charité-University Medicine Berlin i tak dalej na Otto-Von-Guicke University (OVGU) Magdeburg.
Dr Zenclussen zdobyła doktorat. z Humboldt University of Berlin w Niemczech, koncentrując się na roli hemu tlengenazy-1 w tolerancji feto-materialnej. Kontynuowała dyplom z biotechnologii w Universidad Nacional Del Litoral w Argentynie.
Dr Anne Schumacher jest starszym badaczem Departamentu Immunologii Środowiska w Helmholtz-Centre for Environmental Research, kierując grupą roboczą „Immunologię okołoporodową” w saksońskim inkubatorze do tłumaczenia klinicznego. Podczas swojej kariery naukowej zdobyła duże doświadczenie w dziedzinie powikłań reprodukcyjnych napędzanych odpornościami i innych zaburzeń związanych z odpornością. Obecnie jej badania znajdują się na interfejsie chemikaliów środowiskowych, immunologii i reprodukcji mających na celu odkrycie immunotoksycznego i reprotoksycznego wpływu chemikaliów środowiskowych i wspierania organów regulacyjnych w ich decyzjach dotyczących przepisów chemicznych.
Dr Nicole Meyer jest naukowcem i liderem grupy w Helmholtz Center for Environmental Research (UFZ), specjalizowanym w immunologii środowiskowej i reprodukcyjnej. Jej badania koncentrują się na wpływie chemikaliów środowiskowych na wrodzony układ odpornościowy i ich wpływ na choroby naczyniowe i alergie. Prowadzi także platformę „in vivo i obrazowanie in vitro” i zarządza projektami takimi jak „Emprechem”, mającą na celu wzmocnienie pozycji kobiet w ciąży poprzez świadomość oparte na aplikacjach ryzyka chemicznego.
Przed dołączeniem do UFZ dr Meyer był podoktoranckim badaczem na Uniwersytecie Otto-Von-Guicke (OVGU) Magdeburg. Tam pracowała nad projektami badającymi skutki estrogenów środowiskowych i heme tlenge-1 na ciążę.
Dr Meyer uzyskała doktorat. Od Ovgu Magdeburg, koncentrując się na zaangażowaniu komórek tucznych macicy i naturalnych komórek zabójczych w udanych ciąż. Kontynuowała dyplom biologii na Uniwersytecie Technicznym
