Naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Mechanizmów Molekularnych i maszyn (IMOL), polska Akademia Nauk odkryła kluczowy mechanizm problemów sensorycznych często związanych z autyzmem. Zespół, kierowany przez dr Justynę Zmorzyńską, badał, w jaki sposób nadaktywność na szlaku komórkowym, która pomaga kontrolować wzrost, a sygnały mózgu wpływa na zdolność mózgu do przetwarzania światła. Korzystając z danio pręgowanego, wspólnego modelu badawczego, zbadali stan zwany kompleksem stwardnienia guzowatego (TSC), zaburzenia genetyczne, które często prowadzi do objawów podobnych do autyzmu. Wyniki, opublikowane w Iscience, oferują nowe spojrzenie na to, w jaki sposób zakłócenia sygnalizacji mózgu mogą prowadzić do nietypowych reakcji na doświadczenia sensoryczne, takie jak wrażliwość na światło, co jest powszechne u osób z autyzmem.

Kompleks stwardnienia guzowatego to stan genetyczny, który wpływa na tysiące ludzi na całym świecie. Występuje, gdy niektóre geny, które pomagają regulować wzrost komórek, przestają działać prawidłowo. Powoduje to, że specyficzny szlak komórkowy, zwany mechanistycznym celem kompleksu rapamycyny 1 (MTORC1), staje się nadaktywna. Ta nadmierna aktywność może prowadzić do różnych zagadnień, w tym napadów, trudności w nauce i zachowań podobnych do autyzmu. „Wiemy, że kiedy MTORC1 jest zbyt aktywny, zakłóca to, jak rozwija się mózg i może powodować zachowania podobne do autyzmu”, wyjaśnił dr Zmorzyńska-„ale chcieliśmy zrozumieć, w jaki sposób wpływa to na przetwarzanie sensoryczne, w szczególności wrażliwość na światło”.

Naukowcy wykorzystali danio pręgowanego z wadliwymi wersjami genów związanych z kompleksem stwardnienia guzowatego, aby zbadać, w jaki sposób ten nadaktywny szlak może zakłócać funkcję mózgu. Odkryli, że danio pręgowany zareagował nienormalnie na światło. Zwykle danio pręgowany preferuje dobrze oświetlone obszary, ale te danio pręgowane TSC nie wykazywały preferencji, spędzając równy czas zarówno w środowisku jasnym, jak i ciemnym. Naukowcy ustalili, że to niezwykłe zachowanie nie było spowodowane problemami z rozwojem ryb lub wzroku. Zamiast tego problem był w części mózgu zwany lewą grzbietową Habenula, która odgrywa kluczową rolę w przetwarzaniu informacji sensorycznych, takich jak światło.

Aby głębiej kopać, zespół badał aktywność mózgu danio pręgowanego za pomocą kompleksu stwardnienia guzowatego. Odkryli, że neurony w lewej grzbietowej Habenula były niezwykle aktywne i nie uspokoiły się w odpowiedzi na powtarzającą się ekspozycję na światło, tak jak zwykle. Dr Zmorzyńska opracowała: „Nadaktywność w tej części mózgu, spowodowana nadpobudliwym szlakiem MTORC1, prawdopodobnie wyjaśnia problemy z przetwarzaniem sensorycznym, które obserwowaliśmy u ryb”.

Ważnym odkryciem z badania jest to, że lek o nazwie rapamycyna, który blokuje szlak MTORC1, przywrócił normalne preferencje światła w danio pręgowanym TSC. Po leczeniu aktywność mózgu danio pręgowanego w lewej grzbietowej Habenula powróciła do normalnych poziomów i po raz kolejny wykazali preferencję światła. Sugeruje to, że nadaktywność na tym szlaku bezpośrednio prowadzi do problemów z przetwarzaniem sensorycznym u osób z kompleksem stwardnienia guzowatego i potencjalnie u osób z autyzmem.

Odkrycia te mogą mieć szersze implikacje wykraczające poza tylko kompleks stwardnienia guzowatego, ponieważ nadaktywność na szlaku MTORC1 jest również powiązana z innymi zaburzeniami rozwojowymi. „Nasze badanie oferuje nadzieję na nowe metody leczenia” – zauważył dr Zmorzyńska. „Kierując się na ten konkretny szlak w mózgu, możemy być w stanie pomóc ludziom zmagającym się z problemami sensorycznymi, które często widać w autyzmie”.

Jednak naukowcy ostrzegali również przed powszechnym stosowaniem leków takich jak rapamycyna u osób z autyzmem, chyba że potwierdzili nadaktywność na tym szlaku. „Podczas gdy rapamycyna działała dobrze w naszym modelu danio pręgowanego, spowodowało to również niepożądane skutki uboczne u zwierząt bez nadmiernej aktywności MTORC1”, ostrzegł dr Zmorzyńska. „Ważne jest, aby upewnić się, że zabiegi są starannie ukierunkowane i stosowane tylko u pacjentów, którzy naprawdę ich potrzebują”.

Badanie podkreśla potrzebę dalszych badań nad tym, jak ten szlak mózgu wpływa na problemy sensoryczne w autyzmie. Przyszłe prace będą miały na celu zbadanie, w jaki sposób MTORC1 wpływa na inne funkcje przetwarzania sensorycznego i czy wyniki te można zastosować do badań klinicznych na ludziach. Ostatecznie badania te zapewniają jasniejsze zrozumienie, w jaki sposób problemy sygnalizacyjne mózgu przyczyniają się do trudności sensorycznych, jakie stoją wiele osób z autyzmem, oferując nowe możliwości leczenia.

Referencje dziennika

Doszyn, O., Kedra, M., i Zmorzyńska, J. „Nadpobudliwy cel mechanistyczny kompleksu rapamycyny 1 zakłóca funkcję habenula i preferencję światła w modelu danio pręgowanego kompleksu stwardnienia guzowatego”. Iscience, 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.110149

O autorze

Justyna Zmorzyńska jest neurobiologiem rozwojowym i szefem laboratorium neurobiologii rozwojowej w Międzynarodowym Instytucie Mechanizmów Molekularnych i Maszyn (IMOL) w Warszawie w Polsce. Prowadzi grupę, która koncentruje się na zaburzeniach neuropsychiatrycznych, zwłaszcza zaburzeniach spektrum autyzmu i niepełnosprawności intelektualnej. Jej badania badają, w jaki sposób wczesne czynniki środowiskowe, takie jak infekcje matki podczas ciąży, wpływają na rozwój mózgu i łączność.
Kluczowym aspektem jej pracy jest zbadanie roli szlaku MTORC1 w rozwoju mózgu i jego związku z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi. W swoich badaniach używa modeli danio pręgowanego do badania tych procesów rozwojowych, co pozwala na wgląd w to, w jaki sposób zakłócenia łączności mózgu.
Ukończyła University of Warszawę z tytułem magistra biologii molekularnej, wykonując swój główny projekt na Wydziale Genetyki Medycznej w Institute of Mother and Child (Warsaw, PL). Opracowała swoje projekty doktoranckie na Wydziale Genetyki, University Medical Center Groningen w Holandii. Została nagrodzona Jan Kornelius de Cock Stichting, granty dla doktorantów, trzy lata z rzędu (2011-2013). Była studentką postoktorancką, a następnie starszym badaczką w laboratorium neurobiologii molekularnej i komórkowej, Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórki w Warszawie (PL). Odbyła staże w prof. Didier Stainier Lab (Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Niemcy) oraz w prof. William Harris Lab (Department of Physiology, Development and Neuroscience, Cambridge, Wielka Brytania). Jest także odbiorcą prestiżowych dotacji, w tym grantu NCN Sonata Bis, który popiera jej badania nad wpływem infekcji matki na rozwój mózgu.