Walka między antybiotykami a bakteriami nasiliła się wraz z pojawieniem się superbakterii odpornych na nasze najsilniejsze leki, co stanowi poważny problem. Co ciekawe, E. coli i wiele innych bakterii, zaatakowane przez antybiotyki, przyjmują fascynującą strategię przetrwania: spowalniają swój podział, rozciągając się w dłuższe, przypominające włókna kształty. Ta taktyka to nie tylko desperacki krok, ale sprytny sposób na ominięcie układu odpornościowego organizmu i zabezpieczenie się warstwą przypominającą tarczę. W tym mikrobiologicznym wyścigu zbrojeń dokonano nieoczekiwanego odkrycia. Wprowadzenie do E. coli aneksyny A4, białka ssaków, które wiąże się z niektórymi tłuszczami w sposób zależny od wapnia, w zadziwiający sposób przywraca normalny proces podziału bakterii, nawet pod wpływem antybiotyków. Ten nieoczekiwany pomocnik ze świata zwierząt rozpala iskrę nadziei, sugerując nowy sposób rozbrojenia opornych bakterii, czyniąc je ponownie podatnymi na antybiotyki i mechanizmy obronne naszego organizmu.
Rycina 1. Produkcja bydlęcej aneksyny A4 przez bakterie E. coli przywraca podział komórkowy zablokowany przez antybiotyki. Lewy panel: Bakterie inkubowane z antybiotykami, ampicyliną i cefaleksyną, nie dzielą się w miarę wzrostu, co skutkuje wydłużonym kształtem, który jest trudny do spożycia i zniszczenia przez białe krwinki. Prawy panel: Kiedy bakterie wytwarzają także bydlęcą aneksynę A4, komórki mogą ponownie się podzielić, w wyniku czego bakterie są mniejsze i mogą zostać „połknięte” przez białe krwinki i zniszczone. (Zdjęcie wykonano pod mikroskopem świetlnym w ciemnym polu. Długość białego paska skali w każdym panelu wynosi 50 mikrometrów).
W przełomowych badaniach profesora Carla Creutza z Uniwersytetu Wirginii odkryto nową metodę walki z opornością na antybiotyki. Opublikowane w Biochemistry and Biophysics Reports dochodzenie wykazało, że dodanie bydlęcej aneksyny A4 do E. coli może przeciwdziałać negatywnym skutkom antybiotyków beta-laktamowych, stanowiąc znaczący przełom w walce z opornymi szczepami bakterii.
Profesor Creutz dzieli się spostrzeżeniami z początku badań: „Stwierdzono, że wprowadzenie do E. coli ssaczego białka wiążącego się z tłuszczami w sposób zależny od wapnia, a mianowicie bydlęcej aneksyny A4, przeciwdziała hamującemu wpływowi podziału komórek spowodowanego przez antybiotyki: ampicylinę, piperacylinę i cefaleksynę”. Odkrycie to wskazuje na potencjalną nową strategię zwiększania podatności bakterii zarówno na leczenie antybiotykami, jak i na układ odpornościowy organizmu, poprzez umożliwienie normalnego podziału bakterii, które zatrzymały antybiotyki.
Badając metody zastosowane w badaniach, profesor Creutz zwrócił się ku mikroskopii świetlnej w ciemnym polu, aby śledzić rozwój włókienek bakteryjnych pod wpływem antybiotyków. Technika ta, jak wyjaśnia profesor Creutz, „poprawia widoczność bakterii na ciemnym tle, ułatwiając dostrzeżenie zmian w kształcie komórki bakteryjnej bez komplikacji często spotykanych w przypadku tradycyjnych metod obserwacji”. Umożliwiło to badaczom obserwowanie w czasie rzeczywistym wpływu aneksyny A4 na komórki bakteryjne, wyraźnie pokazując jej rolę w odwracaniu efektu zatrzymania podziałów powodowanego przez antybiotyki. Ponadto profesor Creutz użył transmisyjnej mikroskopii elektronowej, aby bliżej przyjrzeć się strukturze komórki, potwierdzając to, co zobaczył za pomocą mikroskopii świetlnej na bardziej skomplikowanym poziomie. Metody te łącznie zapewniły pełny obraz działania aneksyny A4, łącząc widoczne zmiany w bakteriach z zachodzącymi głębszymi działaniami molekularnymi.
Ponadto profesor Creutz użył transmisyjnej mikroskopii elektronowej, aby bliżej przyjrzeć się strukturze komórki, potwierdzając to, co zobaczył za pomocą mikroskopii świetlnej na bardziej skomplikowanym poziomie. Metody te łącznie zapewniły pełny obraz działania aneksyny A4, łącząc widoczne zmiany w bakteriach z zachodzącymi głębszymi działaniami molekularnymi.
Rycina 2: Mikroskopia elektronowa E. coli inkubowanej z antybiotykami wskazuje szczegółowy wpływ wapnia na zdolność aneksyny do promowania podziału komórek. Lewy górny panel: Komórki bakteryjne bez aneksyny A4. Widoczna jest mieszanina wydłużonych i normalnych komórek. Prawy górny panel: Komórki bakteryjne wytwarzające „normalną” aneksynę A4 z 4 miejscami wiązania wapnia. Widocznych jest mniej wydłużonych komórek, ponieważ aneksyna spowodowała podział niektórych komórek. Lewy dolny panel: Komórki bakteryjne wytwarzające aneksynę A4 posiadającą tylko jedno, bardzo skuteczne miejsce wiązania wapnia. Większość komórek jest krótsza w wyniku podziału komórkowego. Prawy dolny panel: Komórki bakteryjne wytwarzające aneksynę A4, z której w wyniku mutacji usunięto wszystkie miejsca wiązania wapnia. Więcej komórek jest wydłużonych i „grubszych”, ponieważ usunięcie wszystkich miejsc wiązania wapnia zmniejszyło zdolność aneksyny do wspomagania podziału komórek. (Długość czarnego paska skali wynosi 2,5 mikrometra).
„Obserwowanie przywrócenia podziału komórkowego było kluczem do zrozumienia, w jaki sposób aneksyna A4 wpływa na podział komórek bakteryjnych pod wpływem antybiotyków” – zauważa profesor Creutz, podkreślając znaczenie tych obserwacji dla ich odkrycia. „Nasze odkrycia wskazują na znaczenie wiązania wapnia z aneksyną i jego przyłączania do błon dla przywrócenia podziału komórek” – profesor Creutz podaje dalsze szczegóły, rzucając światło na molekularne podstawy uzyskanych wyników.
Konsekwencje tego badania są znaczące i sugerują nową ścieżkę opracowania dodatkowych terapii zwiększających skuteczność obecnych antybiotyków. Uniwersytet Wirginii rozpoczął proces o patent na zastosowanie aneksyn w leczeniu przeciwdrobnoustrojowym, wskazując na potencjał praktycznego zastosowania tego odkrycia.
Ponieważ wyzwanie, jakim jest oporność na antybiotyki, jest w dalszym ciągu problemem zdrowotnym o zasięgu globalnym, badania profesora Creutza dają promyk nadziei na skuteczniejsze metody leczenia. Przyszłe wysiłki będą miały na celu potwierdzenie tych wyników na żywych organizmach, co potencjalnie doprowadzi do innowacyjnych strategii leczenia opornych infekcji bakteryjnych.
ODNIESIENIE DO DZIENNIKA
Carl Creutz, „Ekspresja aneksyny bydlęcej A4 w E. coli ratuje cytokinezę blokowaną przez antybiotyki beta-laktamowe”, Biochemistry and Biophysics Reports, 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2023.101553.
O AUTORZE
Po uzyskaniu tytułu licencjata z fizyki na Uniwersytecie Stanforda (1969), tytułu magistra fizyki na Uniwersytecie Wisconsin (1970) i stopnia doktora. Uzyskał tytuł magistra biofizyki na Uniwersytecie Johnsa Hopkinsa (1976) dr Creutz prowadził podstawowe badania z zakresu biologii molekularnej i komórkowej w NIH w Bethesda, Maryland, jako pracownik naukowy (1976–1979) i starszy pracownik naukowy (1980–1981). W 1981 roku został zatrudniony na Wydziale Farmakologii Uniwersytetu Wirginii jako adiunkt. W 1987 roku otrzymał tytuł profesora nadzwyczajnego, a w 1994 roku profesora zwyczajnego. W 2003 r. dr Creutz został wybrany na profesora nauk medycznych w dziedzinie farmakologii w Harrison i piastuje to stanowisko równolegle ze stanowiskiem profesora farmakologii.
