Wysiłek w celu znalezienia bardziej przystępnych cenowo i skalowalnych sposobów wytwarzania leków zrobił duży krok naprzód z nową metodą produkcji 7-bromo-4-chloro-1H-indazol-3-aminę (3). Substancja ta jest niezbędnym materiałem potrzebnym do syntetyzacji lenakapawiru, nowego potężnego leczenia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). W badaniach prowadzonych przez dr Limei Jin, zespół Leki dla wszystkich instytutówVirginia Commonwealth University, opracował tę innowacyjną syntetyczną trasę. Ich praca została udostępniona w czasopiśmie Cząsteczki.1
Nowy proces koncentruje się na zmniejszeniu kosztów i ułatwieniu zwiększenia skali produkcji. Używa materiału początkowego o nazwie 2,6-dichlorobenzonitryl (1), który jest niedrogą chemiką towarową. Metoda obejmuje dwa główne etapy: selektywna brominacja w celu zapewnienia pośredniego 2 a następnie generowanie krytycznego pierścienia 3-aminoindazolu za pomocą hydrazyny. Nowy proces pozwala uniknąć potrzeby kosztownych chemikaliów i złożonych kroków oczyszczania, takich jak chromatografia kolumnowa. Jako taka, nowa metoda syntetyczna jest bardziej korzystną ekonomiczną produkcją na dużą skalę. „Chcieliśmy uprościć proces produkcji i uczynić go bardziej dostępnym” – wyjaśnił dr Jin.
W ramach pracy zespołu w Leki dla wszystkich instytutówwykazano, że chemię można było osiągnąć na dużą skalę. Zespół wykazał, że proces ten można wykorzystać do wytworzenia spory partii 7-bromo-4-chloro-1H-indazol-3-aminy (3) z dużą czystością. Wcześniej związek 3 można było przygotować tylko z drogiego materiału początkowego, stosując proces, który uwolnił Niebezpieczny produkt uboczny (fluor wodorowy, HF). Nowa chemia sprawia, że proces produkcyjny jest bezpieczniejszy i bardziej niezawodny.
Znaczenie tej poprawy wykracza poza obniżenie kosztów. Lenakapawir jest wysoce skuteczny w ukierunkowaniu na białka HIV, oferując nowy rodzaj długotrwałego leczenia wirusa. Białka to cząsteczki, które pełnią niezbędne funkcje w komórkach, aw tym przypadku lek blokuje działanie białek kapsydowych HIV w celu powstrzymania pomnożenia wirusa. „Ta praca stanowi zrównoważony sposób wyprodukowania jednego z kluczowych pośrednich tego ratującego życie medycyny, potencjalnie zyskując niezliczone ludzi na całym świecie”, powiedział dr Jin.
. Leki dla wszystkich instytutów Synteza wykorzystuje również przyjazne dla środowiska podejście. Rozpuszczalnik zastosowany w tworzeniu pierścienia 3-aminoindazolu wynosi 2-metylotetrahydrofuran, który jest uważany za rozpuszczalnik do bioreenwowatego. W tym procesie stosuje się dwa etapy reakcji chemicznych i oba zostały zoptymalizowane w celu zminimalizowania wpływu na środowisko. Jest to zgodne z rosnącym zapotrzebowaniem na bardziej ekologiczne praktyki w produkcji leków.
Patrząc w przyszłość, ta metoda może zrewolucjonizować sposób tworzenia innych leków, szczególnie tych, które wymagają złożonych struktur, takich jak te znalezione w lenakapawirze. . Leki dla wszystkich instytutów Pozostaje zaangażowana w opracowanie opłacalnych rozwiązań w celu zaspokojenia globalnych potrzeb zdrowotnych. Synteza 7-bromo-4-chloro-1H-indazol-3-aminy (3) jest przykładem tego zobowiązania do obniżenia kosztów syntezy farmaceutycznej.
Referencje dziennika
(1) Asad, N., Lyons, M., Muniz Machado Rodrigues, S., i in. „Praktyczna synteza 7-bromo-4-chloro-1H-indazol-3-aminy: ważny związek pośredni na rzecz lenakapawiru”. Cząsteczki, 2024. DOI: https://doi.org/10.3390/molecules29122705
O autorach
Dr. Jin jest chemikiem w dziedzinie chemii organicznej z doktoratem. Z Szanghajskiego Instytutu Chemii Organicznej, Chinesa Academy of Sciences. Dzięki ponad 20-letniemu doświadczeniu w branży i środowisku akademickim opracował głęboką wiedzę specjalistyczną w zakresie syntezy organicznej, szczególnie w asymetrycznej katalizie, aktywnej syntezy, opracowywaniu procesów i rozwoju procesów i rozwoju (R&D). oraz dobre środowiska praktyki produkcyjnej (GMP). Dr Jin opublikował ponad 40 artykułów badawczych w czasopismach o wysokim wpływie, w tym Journal of the American Chemical Society (JACS) i Angewandte Chemie International Edition (ACIE), Erganic Process Research & Development (OPRD), pokazując swój wkład w naukowe wspólnota. W M4All dr Jin pełni funkcję lidera zespołu i kierownikiem projektu, zarządzając różnymi projektami, jednocześnie wspierając współpracę z fundatorami, klientami i laboratoriami kontraktowymi. Jako starszy syntetyczny naukowiec i przełożony jest poświęcony szkoleniu członków zespołu i zapewnianiu ich rozwoju zawodowego. Dr Dr Jin ma chemię leczniczą i opracowywanie procesów, wraz z jego silnym przestrzeganiem dobrych praktyk dokumentacji (PKB) i standardowych procedur operacyjnych (SOP), pozycjonuje go jako wysoce zmotywowanego i kompetentnego lidera w tej dziedzinie.
Dr Naeem Asad uzyskał doktorat z University of Kansas pod przewodnictwem profesora Paula R. Hansona. Podczas gdy tam opracował metody w kierunku syntezy różnych heterocykli, szczególnie cyklicznych sulfonamidów. Przeprowadził także syntezę zorientowaną na różnorodność i konstruował biblioteki różnych heterocykli. Podczas swojego postdoc opracował metodologie w kierunku syntezy różnych fotoklealnych grup ochrony (PPG), a także opracował różne sondy biologiczne. Przeprowadził eksperymenty fotochemii na chronionych sondach zsyntetyzowanych przez niego. Sondy biologiczne wysłano do różnych współpracowników biologicznych. W lekach dla wszystkich jest zaangażowany w różne projekty obejmujące syntezę organiczną, chemię procesu i opracowywanie metod. Jest zaangażowany w opracowywanie opłacalnych podejść do głośnych cząsteczek leków w leczeniu chorób ludzkich. Jest także zaangażowany w opracowywanie procesów skalowania tych głośnych cząsteczek. Ma 16 -letnie doświadczenie w syntezie organicznej i 20 publikacji w czasopismach o wysokim wpływie, takich jak JACS, Org. Lett., Joc, chem. Comm., Raporty komórkowe itp.
Dr G. Michael Laidlaw jest założycielem i jedynym właścicielem Pinnachem LLC, firmy z Wirginii specjalizującej się w bezpieczeństwie, zgodności (FDA, DEA, EMEA, Koszer), transferach technologii, badania rynku oraz rozwoju pracowników w sektorach farmaceutycznych i drobnych chemikaliów. Z ponad 50 -letnim doświadczeniem Pinnachem obsługuje klientów w USA, Meksyku, Chinach i Indiach. Rozległa kariera dr Laidlaw obejmuje kluczowe role wykonawcze w Boehringer Ingelheim Chemicals (2006–2010), gdzie służył jako GVP produkcji i inżynierii, a później jako prezes i dyrektor operacyjny. Pod jego przywództwem firma zwiększyła swoją zdolność o 50% dzięki projektu kapitałowego o wartości 150 milionów dolarów, z powodzeniem uchwalił audyty z FDA, DEA i agencji międzynarodowych i ustanowiła globalną kulturę bezpieczeństwa. Wcześniej w BASF North America (1984–2006) dr Laidlaw pełnił różne role, w tym kierownik robót, koordynator transferu technologii do Meksyku i kierownik witryny w fabryce środków powierzchniowo czynnych. Prowadził transfer technologii i ulepszenia pojemności, zapewniając zgodność z koszernymi prawosławnymi standardami związkowymi. Wcześniej w swojej karierze dr Laidlaw pracował w Rutgers Nease Chemical Company, koncentrując się na przestrzeganiu środowiska i oczyszczeniu witryny Superfund. Rozpoczął także karierę w dziedzinie chemii leczniczej w Sterling Drug (obecnie część Sanofi), gdzie opracował całkowitą syntezę hykantonu i pracował pod kierunkiem dr Sydney Archer, znanego chemika leczniczego, nad syntezą tego leku do walki Tropikalna choroba robaka. Dr Laidlaw posiada licencjat z chemii na Siena College i doktorat z chemii organicznej z Rensselaer Polytechnic Institute. Jego przywództwo, wiedza techniczna i doświadczenie w produkcji, zgodności i zarządzaniu środowiskiem uczyniły go uznaną postacią w przemyśle chemicznym i farmaceutycznym.
Dr Frank Gupton jest założycielem leków dla wszystkich Instytutu (M4ALL). Jest także wybitnym profesorem na Uniwersytecie Virginia Commonwealth University, organizując wspólne spotkania w departamentach inżynierii chemii oraz inżynierii chemicznej i życia. Jako Floyd D. Gottwald przewodniczący inżynierii farmaceutycznej oraz przewodniczący działu inżynierii chemicznej i życia, dr Gupton przynosi trzydzieści lat doświadczenia przemysłowego w opracowywaniu i komercjalizacji procesów chemicznych do zastosowań farmaceutycznych. Jego obecne badania koncentrują się na technologiach ciągłego przetwarzania, które zwiększają odkrycie, rozwój i komercjalizację produktów leczniczych. Przed dołączeniem do VCU dr Gupton był dyrektorem wykonawczym North American Process Development w Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, gdzie odegrał kluczową rolę w komercjalizacji szeroko przepisanej newirapiny na HIV. Uzyskał tytuł Bachelor of Science in Chemistry na University of Richmond i jego dyplom z chemii organicznej w Georgia Tech i VCU. Badania dr Gupton podkreślają usprawnienia procesów farmaceutycznych poprzez zasady intensyfikacji procesów, w tym innowacyjną chemię, nowe platformy ciągłe i wydajne katalizatory. Otrzymał wiele wyróżnień, w tym nagrodę American Chemical Society 2018 za przystępną zieloną chemię i nagrodę prezydencką za zieloną chemię. Jego prace znacząco wpłynęły na rozwój skutecznych procesów wytwarzania niezbędnych leków. W 2018 r. Dr Gupton uzyskał fundusze z National Science Foundation, aby ustanowić Centre for Rational Catalyst Synthesis, współpracy z udziałem wielu instytucji. Jego ostatnie inicjatywy koncentrują się na produkcji szorowania w odpowiedzi na pandemię Covid-19, zapewniając dostęp do podstawowych leków w USA
Douglas Klumpp uzyskał stopień BS w dziedzinie chemii na University of Oklahoma. Następnie zdobył doktorat. Dostaw na Iowa State University pod nadzorem profesora Waltera S. Trahanovsky’ego. Następnie nastąpiła praca doktora w laboratorium profesora George’a A. Olaha na University of Southern California. Jego niezależna kariera obejmowała spotkania akademickie na California State Polytechnic University, Pomona i Northern Illinois University. Niedawno dołączył do personelu naukowego w lekach dla wszystkich instytutów badawczych na Uniwersytecie Virginia Commonwealth University. Do tej pory opublikował ponad 100 oryginalnych artykułów badawczych, siedem rozdziałów książek i monografii „Superectrofils and Ich Chemistry” współautor z George’em A. Olahem (Wiley, 2008). Jego zainteresowania obejmują opracowywanie metodologii syntetycznej i zorientowaną na cel syntezę organiczną.
