Główną przyczyną powstawania nowotworu, zwanego także nowotworzeniem, są zmiany genetyczne w genach. Oprócz zmian genetycznych, w powstawaniu nowotworów i postępie choroby ważną rolę odgrywają zmiany epigenetyczne i odwracalne zmiany niegenetyczne. Ponieważ zmiany epigenetyczne mogą indukować powstawanie nowotworów, a także je odwracać, w badaniach nad nowotworami kluczowe znaczenie ma zrozumienie epigenetycznego przeprogramowania komórkowego zachodzącego w różnych nowotworach, jego roli w postępie choroby oraz zbadanie potencjału do wykorzystania w terapii nowotworów.

Obszerny artykuł poglądowy opublikowany przez dr Jungsuna Kima z Wydziału Genetyki Molekularnej i Medycznej Oregon Health & Science University School of Medicine, Portland, USA, w czasopiśmie Badania nad komórkami macierzystymi, podkreśla historię i postęp w przeprogramowaniu komórkowym komórek nowotworowych. Dr Kim zwraca również uwagę na zmiany epigenetyczne podczas powstawania nowotworów i dzieli się swoim spojrzeniem na to, jak badanie tych zmian może pomóc nam w przeprogramowaniu komórek nowotworowych.

Artykuł dr Kima początkowo przedstawia dowody na odwracalność nowotworu w komórkach embrionalnych ssaków poprzez wstrzyknięcie blastocysty, fuzję komórek i eksperymenty z przeszczepianiem jądra. Te historyczne eksperymenty wykazały, że oocyty/komórki embrionalne mogą zresetować nagromadzone modyfikacje epigenetyczne i kontrolować proliferację komórek nowotworowych aż do stadium blastocysty. Wykorzystując komórki ludzkie w modelach mysich, ustalono również, że na późniejszych etapach rozwoju embrionalnego, zwłaszcza podczas specyfikacji komórek, zmiany epigenetyczne można reaktywować w sposób specyficzny dla linii komórkowej. Badania te utorowały drogę do dalszych badań nad potencjałem przebudowy komórkowej w progresji nowotworu.

Oprócz komórek embrionalnych, komórki somatyczne można indukować do przeprogramowania w pluripotencjalne komórki macierzyste (iPSC) za pomocą zestawu głównych pionierskich czynników transkrypcyjnych (TF), takich jak OCT4, SOX2, KLF4 i MYC które mogą kontrolować ekspresję różnych genów w komórce. Przygotowano modele różnych ludzkich nowotworów przy użyciu (iPSC). Modelowanie ludzkich nowotworów przy użyciu przeprogramowania ludzkich linii komórkowych nowotworu za pośrednictwem TF wykazało potencjał wykorzystania przeprogramowania do badania oporności lub odpowiedzi na terapie przeciwnowotworowe pod wpływem stanów komórkowych. Przeprogramowanie komórek ludzkich nowotworów za pośrednictwem TF pozwoliło również zidentyfikować dodatkowe zmiany epigenetyczne związane z nowotworem, odpowiedzialne za kontrolę ekspresji genów. Chociaż zmiany epigenetyczne można zresetować w różnicowaniu zaprogramowanych komórek i tłumieniu złośliwości, niektóre zmiany epigenetyczne są przywracane jedynie w liniach odpowiadających rakowi pierwotnemu. Doktor Kim wykorzystał potencjał przeprogramowania komórkowego i dostarczył model komórek ludzkich do badania wczesnych stadiów gruczolakoraka przewodowego trzustki.

Skuteczne przeprogramowanie normalnych komórek somatycznych przy użyciu TF obejmuje mnóstwo zmian molekularnych. Nadekspresja OCT4, SOX2, KLF4 i MYC TF indukują wysoce dynamiczną przebudowę chromatyny, prowadząc do ekspresji cichych genów w fibroblastach. Dr Kim powiedział w rozmowie z Science Featured, że „Ta dynamika chromatyny przekłada się na odrębne fenotypy na bardzo wczesnych i późnych etapach, a także na przeprogramowanie związków pośrednich, które mogą podążać różnymi ścieżkami przez stany przejściowe”. Dalsze badania przeprowadzone w celu zrozumienia natury tych zmian chromatycznych wykazały, że zmiany epigenetyczne za pośrednictwem OSKM są podobne do zmian obserwowanych podczas rozwoju raka. W przypadku różnych nowotworów ważne TF ulegają nieprawidłowej regulacji, co prowadzi do zmian epigenetycznych. Chociaż zmiany chromatyczne wywołane przeprogramowaniem komórkowym przypominają zmiany obserwowane w komórkach nowotworowych, komórki pluripotencjalne mają odrębny krajobraz epigenetyczny i odwrotny do epigenomu nowotworu. Stwarza to ekscytujące możliwości wykorzystania przeprogramowania komórkowego do modulowania nieprawidłowego epigenomu nowotworu.

W obszernym przeglądzie podsumowano, że pluripotencjalne środowisko może dominować w fenotypie nowotworu, co wskazuje, że onkogeny mogą ulegać reaktywacji podczas organogenezy. Zdolność do przeprogramowania komórek nowotworowych do pluripotencji i powrotu do ich pierwotnego stadium stanowi doskonały model do zrozumienia modyfikacji epigenetycznych podczas postępu choroby.

„Największe przeszkody w przeprogramowaniu nowotworu wynikają głównie z faktu, że guzy są wysoce heterogenne, a mimo to przeprogramowaniu ulega tylko podzbiór komórek” – stwierdziła dr Kim. Guzy lite składają się z komórek nowotworowych i nienowotworowych, które wykazują różną skuteczność przeprogramowania komórkowego. Komórki nowotworowe mają również niską skuteczność przeprogramowania. W komórkach nowotworowych utrzymują się pewne zmiany epigenetyczne, a mutacje genetyczne odporne na przeprogramowanie komórek uniemożliwiają ich pełne przeprogramowanie.

Dr Kim podkreśla, że ​​dalsze badania nad przeprogramowaniem komórkowym komórek nowotworowych w celu zrozumienia dynamicznych zmian epigenetycznych podczas powstawania nowotworu mają kluczowe znaczenie dla lepszego zrozumienia początku, postępu i terapii choroby.

Referencje w czasopiśmie i główne źródło obrazu:

Kim, Jungsun. „Przeprogramowanie komórkowe w celu modelowania i badania zmian epigenetycznych w nowotworze”. Badania nad komórkami macierzystymi (2020): 102062. DOI: doi.org/10.1016/j.scr.2020.102062

O autorze

Dr Jungsun Kim, Ph.D.

Asystent profesora

Dr Jungsun Kim jest adiunktem w dziedzinie genetyki molekularnej i medycznej w Knight Cancer Institute oraz w Centrum Zaawansowanych Badań nad Wczesnym Wykrywaniem Raka w Szkole Medycznej Uniwersytetu Zdrowia i Nauki w Oregonie. Uzyskała tytuł licencjata i doktora. uzyskał tytuł doktora biochemii na Uniwersytecie Hanyang w Korei Południowej pod opieką dr. IL-Yup Chunga oraz ukończył studia podoktorskie na Uniwersytecie Pensylwanii pod opieką dr Kennetha Zareta.

Jej laboratorium bada molekularne mechanizmy przeprogramowania i programowania komórek w przypadku raka.