Tetrodotoksyna, jedna z najpotężniejszych naturalnie występujących neurotoksyn, fascynowała badaczy od dziesięcioleci ze względu na potencjalne zastosowania w leczeniu bólu i leczenia leczenia. Zespół naukowców, kierowany przez dr Xiangbinga Qi z National Institute of Biological Sciences, Pekin, z powodzeniem opracował skalowalną i asymetryczną całkowitą syntezę tetrodotoksyny i jej kongenera, ściśle pokrewnego związku tetrodotoksyny. Ich znaczące ustalenia zostały opublikowane w recenzowanym czasopiśmie Nature Communications.

Tetrodotoksyna jest dobrze znana ze swojej zdolności do blokowania kanałów sodowych, które kontrolują sygnały nerwowe, co czyni ją skutecznym i silnym środkiem bolącym i odrętwiającym. Jednak jego złożona struktura sprawiła, że ​​produkcja laboratoryjna stanowi ogromne wyzwanie. Naukowcy pokonali te trudności, opracowując praktyczną metodę krok po kroku, aby ją stworzyć, zaczynając od wspólnego i łatwego do obiegu materiału początkowego. „Nasza strategia usprawniła włączenie gęstej architektury podstawionej heteroatomem, strukturę molekularną zawierającą różne typy atomów, takich jak tlen i azot, które wpływają na jego właściwości, umożliwiając praktyczną drogę do syntezy tetrodotoksyny w niespotykanej skali”, wyjaśnił dr Qi.

Ich metoda wykorzystuje stereoselektywną reakcję Dielsa-Aldera, która pomaga zbudować rdzeń cykloheksanu cząsteczki, sześciokrębową strukturę pierścienia, która tworzy kręgosłup wielu cząsteczek organicznych, a następnie starannie zorganizowane interpretacje grupy funkcjonalnej, kontrolowane dekarboksylatywne wodorotryzacyjne wodocie Dostosuj swoją różnorodność strukturalną. W szczególności starannie kontrolowane otwieranie i redukcja pierścienia mostka okso, która rozbija i przestawia kluczowe części cząsteczki, oraz innowacyjna technika wykorzystująca katalizator metalowy do udoskonalenia struktury cząsteczki odgrywa kluczową rolę w montażu końcowej struktury. Te precyzyjne etapy syntetyczne umożliwiły naukowcom wytwarzanie tetrodotoksyny i jej 9-epi izomer w ilościach przekraczających znaczną ilość, co oznacza znaczną skalę w porównaniu z poprzednimi wysiłkami.

Zdolność do skutecznego syntezy tetrodotoksyny otwiera nowe drzwi do badań medycznych i opracowywania leków. Neurotoksyna okazała się już obiecującą w leczeniu silnego bólu, szczególnie u pacjentów z rakiem, którzy nie reagują dobrze na leki opioidowe, silne środki przeciwbólowe, które działają poprzez blokowanie sygnałów bólu w układzie nerwowym, ale mogą być uzależniające. „Ustanowienie niezawodnego syntetycznego źródła tetrodotoksyny ma kluczowe znaczenie dla dalszych badań w celu zbadania jego wpływu na ciało i potencjalne zastosowania terapeutyczne”, powiedział Qi. Ponadto podejście badania pokazuje wykonalność składania innych złożonych, naturalnie występujących związków bogatych w tlen, które mają korzyści medyczne, co może prowadzić do postępu w chemii leczniczej, badania związków projektowania i rozwijania związków w medycynie.

Oprócz jego konsekwencji medycznych, badania te stanowią ważny krok w nauce tworzenia złożonych cząsteczek w laboratorium, udoskonalanie strategii radzenia sobie ze skomplikowanymi gęsto funkcjonalnymi, złożonymi stereochemicznie architektureami, zwłaszcza wysoce natlenionymi policyklicznymi produktami naturalnymi. Odkrycia nie tylko podkreślają innowacyjne podejście syntetyczne, ale także torują drogę do dalszych badań pochodnych tetrodotoksyny i ich potencjału farmakologicznego. Przy ustalonej obecnie skutecznej drogi syntetycznej naukowcy są gotowi zbadać nowe zastosowania tej silnej neurotoksyny w medycynie i poza nią.

Referencje dziennika

Peihao Chen, Jing Wang, Shuangfeng Zhang, Yan Wang, Yuze, Songlin Bai, Qingcui Wu, Xinyu Cheng, Peng Cao, Xiangbing Qi. https://doi.org/10.1038/S41467-024-45037-0

O autorze

Dr. Qi Uzyskał doktorat z chemii i biochemii na University of Texas Southwestern Medical Center w Dallas w 2009 roku. Po szkoleniu doktorantowym na University of Illinois Urbana-Champaign i Medicinal Chemistry Research w UT Southwestern Medical Center, Dr Qi dołączył do National Institute of Biological Science Science (NIBS), Pekin w 2013 r. I obecnie jest współpracownikiem PI i dyrektorem Centrum Chemii w NIBS i Uniwersytet Tsinghua.

Jego program badawczy koncentruje się przede wszystkim na interfejsie chemii syntetycznej, biologii chemicznej i chemii leczniczej. Jego grupa opracowała nową reakcję sprzęgania krzyżowego wykorzystującą odczynniki alkilowo-cyrkonu do aktywacji, funkcjonalizacji i tworzenia pojedynczych wiązań SP SP SSP i SP SP SP SP SP SPI. Z powodzeniem osiągnął całkowitą syntezę kilku wysoce aktywnych i strukturalnie złożonych produktów naturalnych, w tym tetrodotoksyny i strychniny. Jego grupa wniósł przełomowy wkład w odkrywanie leków, w tym rozwój pochodnych kwasów żółciowych, które hamują zakażenie wirusa zapalenia wątroby typu B, pierwszy kandydat na leki zdolny do regulacji zegara okołodobowego przez 12 godzin oraz dwa nowe kleje molekularne dla docelowego degradacji białka i precyzyjnego raka raka i precyzyjnego raka raka terapia.

E-mail: qixiangbing@nibs.ac.cn Telefon: (086) 13011059717; Strona główna: http://qigroup.nibs.ac.cn/