Walka z rakiem trzustki pozostaje zniechęcającym wyzwaniem ze względu na złożoną i różnorodną naturę choroby. Naukowcy szukali lepszych sposobów skutecznego wprowadzania genów terapeutycznych do komórek rakowych. Jedna obiecująca metoda obejmuje stosowanie wirusów do przenoszenia tych genów do komórek. Jednak znalezienie odpowiedniego wirusa, który może konsekwentnie dostarczać geny do wszystkich różnych podtypów gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC). W tym miejscu wirus Sendai wykazuje wyjątkową obietnicę, oferując solidny i skuteczny sposób przezwyciężenia tych wyzwań.

Naukowcy z Oregon Health & Science University, kierowane przez starszego autora dr Jungsun Kim i jej współpracowników, w tym pierwszego autora dr Dmytro Grygoryev, wykazali, że wirus Sendai (SEV) jest solidnym i wydajnym wektorem dostarczania genów do komórek PDAC. Ich odkrycia, opublikowane w recenzowanym czasopiśmie Heliyon, pokazują, że wirus Sendai przewyższa inne pod względem wydajności transdukcji, co czyni go obiecującym narzędziem terapii genowej w PDAC.

PDAC jest znany ze swojego niskiego wskaźnika przeżycia, przy czym pięcioletni wskaźnik przeżycia jest najniższy wśród wszystkich nowotworów. Wynika to częściowo z braku wczesnych objawów i nieinwazyjnych markerów, które mogą ułatwić wczesną diagnozę. Zrozumienie mechanizmów molekularnych PDAC i identyfikacja nowych celów terapeutycznych jest niezbędne do poprawy wyników pacjentów. PDAC można pogrupować w „klasyczne” i „podstawowe, płaskonabłonkowe lub mezenchymalne” dwa główne podtypy transkrypcyjne, i wyświetla wysoką heterogeniczność między- i wewnątrznoterial. Dlatego ważne jest, aby konsekwentnie dostarczać transgeny do wszystkich podtypów.

Zespół zauważył, że lentiwirus transdukuje niektóre podtypy PDAC lub normalne komórki w hodowli pochodzącej od pacjentów. Ta obserwacja zmotywowała badaczy do porównywania wydajności transdukcji różnych wektorów i adenno-wirusowej glikoproteiny G (VSV-G). wektory, zarówno w normalnych komórkach przewodowych trzustki, jak i PDAC pochodzących od pacjentów. Wyniki konsekwentnie faworyzowały wektor wirusa Sendai w różnych podtypach PDAC, wykazując jego solidną wydajność niezależnie od rodzaju komórki. Dr Kim stwierdził: „Wektor wirusa Sendai zapewnił najsilną wydajność dostarczania genów, niezależnie od podtypów PDAC. To sprawia, że ​​jest to cenne narzędzie do genowych strategii terapeutycznych. ”

Badanie podkreśla również ograniczenia innych wektorów wirusowych. Na przykład wektory lentiwirusowe wykazywały zmienną wydajność transdukcji w zależności od rodzaju komórek PDAC, ze słabą wydajnością w klasycznych komórkach PDAC podtypu. Podobnie wektory AAV, choć szeroko stosowane, mają kilka niedociągnięć, w tym potrzebę wysokich dawek i ograniczonych możliwości opakowania genomowego. Natomiast wirus Sendai, będący wirusem RNA, replikuje się w cytoplazmie bez integracji z genomem gospodarza, unikając w ten sposób potencjalnych zakłóceń genomowych.

Wirus Sendai oferuje nieintegracyjne podejście do dostarczania genów, co jest korzystne dla utrzymania integralności genetycznej komórek gospodarza. Inną znaczącą zaletą wirusa Sendai jest jego zdolność do utrzymania ekspresji transgenu w wysoce dzielących się komórkach przez dłuższy czas, do pięciu fragmentów. Jest to szczególnie korzystne dla długoterminowych badań i zastosowań terapeutycznych, w których trwałe ekspresję genów jest kluczowe. „Nasze ustalenia sugerują, że wirus Sendai jest skutecznym pojazdem dostarczającym gen RNA, zdolnym do długotrwałej ekspresji transgenu w PDAC i normalnych komórek przewodowych trzustki”-dodał dr Kim.

Implikacje tego badania są ogromne, szczególnie dla opracowywania terapii genowych dla raka trzustki. Wysoka wydajność transdukcji wirusa Sendai sprawia, że ​​nadaje się go do badań genetycznych całego genomu, które wymagają niskiej mnogości infekcji na komórkę. Ponadto profil bezpieczeństwa wirusa Sendai, który nigdy nie był powiązany z chorobą ludzi, dodatkowo zwiększa jego potencjał terapii komórkowej, na przykład transdferentiation in vivo lub bezpośrednie przeprogramowanie w chorobach trzustki.

Pomimo obiecujących wyników naukowcy uznają potrzebę dalszych badań w celu ustalenia zakresu toksyczności i skuteczności in vivo, szczególnie w mysich modelach, w których wirusa Sendai nie może być stosowany ze względu na jego patogenność u gryzoni. Przyszłe badania zbadają również zastosowanie wirusa Sendai w trójwymiarowych ustawieniach hodowli, takich jak hodowle organoidów, w celu lepszego naśladowania mikrośrodowiska guza.

Podsumowując, badanie przeprowadzone przez dr Kim i jej współpracowników ustala wirusa Sendai jako doskonałego wektora dostarczania genów dla PDAC pochodzącego od ludzkich pacjentów, oferując nowe możliwości interwencji terapeutycznych opartych na genach. Prace te stanowi etap przyszłych badań w celu wykorzystania możliwości wirusa Sendai w warunkach klinicznych i przedklinicznych, potencjalnie przekształcając krajobraz leczenia raka trzustki.

Referencje dziennika

Grygoryev D., i in. „Wirus Sendai jest solidny i spójny w dostarczaniu genów do ludzkich komórek raka trzustki”. Heliyon, 2024. DOI: https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2024.e27221

O autorze

Jungsun KimDługotrwały zainteresowanie jest odwracalnym mechanizmem regulacyjnym leżącym u podstaw rozwoju i postępu raka, z ostatecznym celem zastosowania wyników we wczesnej terapii przeciwnowotworowej. W tym celu zademonstrowała postanowienie modelu przeprogramowania PDAC, który zapewnia model ludzkiego komórki dla bezprecedensowego eksperymentalnego dostępu do różnych stadiów ludzkiego raka trzustki. Korzystając z tego systemu, odkryła sieć regulacyjną i wydzielone lub uwolnione białko, które może rozróżnić wczesne resekcyjne pacjentów z rakiem trzustki I, a także wszystkie etapy PDAC od zdrowych kontroli. Po tych badaniach badania dr Kim skoncentrują się na następujących obszarach; „Przeprogramowanie i programowanie raka” (1) Rola czynników przeprogramowania w raku i indukowane onkogenu bariery w przeprogramowaniu (2) sieci regulacyjne w pluripotencji przejściowo tłumią fenotypy raka (3) Sieć regulacyjną podczas przejścia od prekursorów do innie raka Pancreatic. Otrzymała BS i doktorat. W biochemii z Hanyang University w Korei Południowej pod mentorską dr Il-Yup Chung i ukończył studia doktorantowe na University of Pennsylvania pod mentorską dr Kenneth Zaret.