W zawiłej podróży mającej na celu rozszyfrowanie tajemnic mózgu TDP-43 jawi się jako kluczowa postać kierująca wewnętrznym funkcjonowaniem krajobrazu komórkowego. Znany ze swojej kluczowej roli w zarządzaniu komunikatami RNA w komórce i utrzymywaniu stabilności naszego materiału genetycznego, awaria TDP-43 jest ściśle powiązana z tajemniczym pojawieniem się schorzeń neurologicznych, takich jak ALS i demencja. Kiedy TDP-43 potyka się, wywołuje efekt domina w postaci nieprawidłowego działania – od błędnych reakcji na stres w komórkach po znajdujące się w niebezpieczeństwie jednostki wytwarzające energię i błędy w przekazywaniu informacji genetycznych, przygotowując grunt pod stopniową utratę funkcji neuronów. Opowieść o TDP-43 to nie tylko opowieść o upadku, ale daje wgląd w doskonałą równowagę, która podtrzymuje zdrowie mózgu. W miarę zagłębiania się w ten obszar naukowcy odkrywają markery molekularne – pętle R i 5hmC – które, jeśli zostaną źle ukierunkowane przez brak TDP-43, rzucają światło na potencjalne ścieżki neurodegeneracji, odsłaniając złożoną sieć interakcji utrzymujących naszą witalność poznawczą.
Zespół z Uniwersytetu Emory, kierowany przez dr Bing Yao, w skład którego wchodzą dr Yingzi Hou, dr Yangping Li, dr Jian-Feng Xiang, Kedamawit Tilahun, dr Jie Jiang i profesor Victor Corces, podjął znaczący krok w kierunku wyjaśnienia złożonej natury chorób neurodegeneracyjnych, ujawniając kluczową rolę TDP-43. Białko to, które bierze udział w zarządzaniu informacją genetyczną w komórce, zostało wcześniej powiązane z zaburzeniami mózgu, takimi jak choroba Alzheimera i ALS.
TDP-43 odgrywa w komórce istotną rolę, pomagając zarządzać i chronić informację genetyczną oraz uczestnicząc w procesie przekształcania materiału genetycznego w funkcjonalne składniki komórki. Jego akumulacja poza jądrem komórkowym jest powiązana z kilkoma chorobami mózgu, przyczyniając się do dysfunkcji i śmierci komórek.
Dr Bing Yao podkreślił znaczący wpływ TDP-43 na zdrowie komórek, zauważając: „Przewlekły niedobór TDP-43 wpływa na zachowanie genów zarówno w pobliżu, jak i na odległość, zmieniając interakcję między pętlami R i 5hmC w materiale genetycznym oraz komunikację między wzmacniaczami i promotorami”. Zaburzenie tej skomplikowanej równowagi prowadzi do zauważalnych zmian w zachowaniu komórek, które mogą przyczynić się do rozwoju chorób mózgu.
Zespół szczegółowo wykazał, w jaki sposób przedłużający się brak TDP-43 prowadzi do powszechnych zakłóceń w krajobrazie genetycznym komórki. Wpływając na równowagę pomiędzy pętlami R, strukturami powstającymi podczas odczytu informacji genetycznej, które mogą wpływać na regulację genów, a 5hmC, modyfikacją kodu genetycznego zaangażowaną w aktywację ekspresji genów, niedobór TDP-43 zakłóca normalne funkcje komórki. Zaburzenie to dotyczy także wzmacniaczy, które odgrywają kluczową rolę w kontrolowaniu ekspresji genów na duże odległości, wpływając w ten sposób na geny odpowiedzialne za wzrost komórek i reakcję na uszkodzenia genetyczne.
Kluczowym odkryciem była aktywacja rodzin elementów transpozycyjnych (TE) związanych z neurodegeneracją w wyniku zmienionej równowagi pętli R i 5hmC w loci genomowych TE. Elementy te, stanowiące znaczną część genomu człowieka, mają zdolność przemieszczania się w obrębie materiału genetycznego, a ich aktywacja jest oznaką niestabilności genetycznej, często powiązanej ze stanami chorobowymi.
Doktor Yao dalej podkreślił szersze implikacje swoich odkryć, stwierdzając: „Nasze dane dają kompleksowy obraz różnorodnej roli TDP-43 w utrzymywaniu równowagi pętli R i 5hmC w celu zapewnienia dokładnej transkrypcji i zachowania ważnych interakcji genetycznych o dużym zasięgu”. Ten dogłębny wgląd w rolę TDP-43 podkreśla jego potencjał jako kluczowego czynnika w powstawaniu chorób neurodegeneracyjnych. Konsekwencje tych badań są głębokie i zapewniają nowe spojrzenie na molekularne podłoże chorób neurodegeneracyjnych. Wyjaśniając rolę TDP-43 w regulacji genów i TE, badanie to kładzie podwaliny pod przyszłe badania nad strategiami ukierunkowanego leczenia, które mogłyby zmniejszyć wpływ dysfunkcji TDP-43, potencjalnie dając nadzieję osobom dotkniętym tymi trudnymi schorzeniami.
ODNIESIENIE DO DZIENNIKA
Yingzi Hou, Yangping Li, Jian-Feng Xiang, Kedamawit Tilahun, Jie Jiang, Victor G. Corces, Bing Yao: „Przewlekły niedobór TDP-43 prowadzi do rozregulowania elementów transpozycyjnych i ekspresji genów poprzez wpływ na pętlę R i przesłuch 5hmC”. Cell Reports, 23 stycznia 2024 r. DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113662
O AUTORACH
Bing Yao Bing Yao, dr. Jestem profesorem nadzwyczajnym genetyki człowieka, a moje długoterminowe zainteresowania badawcze obejmują zrozumienie kluczowej roli regulacji epigenetycznej w neurorozwoju ssaków, a także tego, w jaki sposób rozregulowanie tych procesów może przyczyniać się do patologii nerwowej. Mam szerokie doświadczenie w genetyce, epigenetyce, biologii komórki, biochemii, biologii molekularnej i bioinformatyce wykorzystującej wiele systemów modelowych. Od momentu otwarcia laboratorium jesienią 2017 r. stworzyłem wieloaspektowy program badawczy dotyczący podstawowych zagadnień na różnych poziomach neuroepigenetyki. Projekty trwające w moim laboratorium obejmują i) kanoniczne mechanizmy epigenetyczne, takie jak modyfikacje DNA, ii) nowatorską strukturę hybrydową DNA:RNA zwaną „pętlami R” oraz iii) unikalną klasę regulatorowych RNA o kolistych strukturach zwanych circRNA, które są uważane za „regulatory epigenetyczne” w szerokim znaczeniu. Naszym celem jest wyjaśnienie ich funkcji koordynacyjnych w rozwoju układu nerwowego oraz tego, w jaki sposób rozregulowanie tych procesów może przyczyniać się do chorób mózgu, takich jak choroba Alzheimera (AD). Nasza praca łączy wiele podejść, w tym wysokowydajną analizę epigenomiczną i transkryptomiczną całego genomu, edycję i inżynierię genów CRISPR-Cas9 oraz biologię komórkową i molekularną. Aby zwiększyć rozdzielczość naszego badania, zamierzamy uwzględnić sekwencjonowanie o długim odczycie nowej generacji, epigenomikę pojedynczych komórek i techniki transkryptomii przestrzennej. Ustaliliśmy już różne mysie modele chorób, uzyskaliśmy pośmiertne mózgi ludzi i opracowaliśmy neurony 2D i organoidy 3D minimózgu pochodzące z ludzkiego iPSC w celu zbadania tych mechanizmów in vitro I żywy.
Doktor Yingzi Hou Dołączyłem do laboratorium doktora Binga Yao jako postdoc. Jestem podekscytowany możliwością dowiedzenia się więcej o mechanizmach epigenetycznych w rozwoju mózgu i jego zaburzeniach oraz pracuję nad rolą pętli R w układzie nerwowym i chorobami z nimi związanymi.
Doktor Yangping Li Dołączyłem do laboratorium doktora Binga Yao w ramach stażu podoktorskiego. Bardzo interesuje mnie wykorzystanie zintegrowanej analizy obliczeniowej do lepszego zrozumienia mechanizmów epigenetycznych leżących u podstaw rozwoju mózgu ssaków i chorób neurodegeneracyjnych.
