Potrójne ujemne rak piersi (TNBC) jest szczególnie agresywną postacią raka piersi, w której brakuje receptorów hormonalnych. Obecne tradycyjne leczenie obejmują chemię i terapię radiową, które mają ograniczoną skuteczność u kilku zaawansowanych pacjentów z TNBC, co sugeruje, że trzeba znaleźć lepsze cele leku. Niedawno naukowcy odkryli nowy potencjalny cel leczenia: białko zwane δNP63. Wydaje się, że białko to odgrywa znaczącą rolę w rozwoju i rozprzestrzenianiu się raka, a także w zdolności komórek rakowych do uniknięcia układu odpornościowego organizmu. Zrozumienie, jak działa δNP63, może prowadzić do bardziej skutecznego leczenia osób walczących z tym trudnym rakiem.

Zespół naukowców pod przewodnictwem dr Rumeli Chakrabarti wraz z dr Ukjinem Kimem i Javierem Maiz z University of Miami oraz dr Rahul Debnath, Joshua Rico i dr Mario Blanco z University of Pennsylvania, wraz z profesorem Satrajit Sinha z Uniwersytetu Stanowego z Nowego Jorku, wyrzucili światło na krytyczną rolę w progresji i leczenia TNB. Badanie koncentruje się na tym, jak δNP63 wpływa na przeżycie i metabolizm komórki supresorowej pochodzących z szpiku szpiku mięśniowego (MDSC), zapewniając potencjalny cel poprawy terapii TNBC. Ich ustalenia są publikowane w recenzowanym czasopiśmie Iscience.

Badanie pokazuje, że δNP63 jest silnie wyrażany w guzach TNBC i odgrywa kluczową rolę w postępie guza i przerzutach. Ukierunkowanie δNP63 przy użyciu zarówno indukowalnych technik nokautowych CRISPR, jak i inhibitora deacetylazy histonowej (HDAC) Quisinostat spowodowało zmniejszenie wzrostu guza i przerzutów. Naukowcy odkryli, że δNP63 promuje przeżycie MDSC poprzez czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), przekształcając mikrośrodowisko nowotworu poprzez zmianę populacji komórek odpornościowych. Zmniejszenie poziomów NNP63 doprowadziło do zmniejszenia CD4⁺ i Foxp3⁺ Komórki T przy jednoczesnym zwiększeniu CD8⁺ Komórki T, sugerujące przejście od unikania immunologicznego na nadzór immunologiczny.

Dr Chakrabarti wyjaśnił: „Nasze badania pokazują, że δNP63 przeprogramuje funkcje immunosupresyjne MDSC w TNBC. Podkreśla to potencjalne korzyści wynikające z ukierunkowania δNP63 w opornym na chemioterapię TNBC. ”

Naukowcy zastosowali różne modele, w tym genetycznie zmodyfikowane modele myszy (GEMM) i syngeniczne alloprzeszczepy TNBC, aby zbadać wpływ hamowania NNP63 na uznane guzy. Zaobserwowali, że warunkowa utrata δNP63 w spontanicznych guzach TNBC spowodowała zmniejszenie wzrostu guza i przerzutów. Barwienie immunologiczne ujawniło zmniejszoną infiltrację MDSC i mniej przerzutowych komórek nowotworowych w węzłach chłonnych. Ponadto analiza sekwencjonowania RNA wykazała, że ​​utrata NNP63 wpływa na wiele właściwości MDSC, takich jak metabolizm lipidów, chemotaksja i migracja.

Oprócz podejść genetycznych zespół badał farmakologiczne hamowanie δNP63 przy użyciu quisinostatu. Ten inhibitor HDAC zmniejszył nie tylko poziom białka NNP63, ale także znacząco hamował postęp guza TNBC i przerzuty. Leczenie zmieniło krajobraz immunologiczny guza, zmniejszając populacje komórek T MDSC i regulacyjne komórek T przy jednoczesnym zwiększeniu cytotoksycznych komórek T. Zmiany te sugerują, że quisinostat może zwiększyć odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową w TNBC.

Dr Chakrabarti stwierdził, że „celowanie w δNP63 z quisinostatem nie tylko tłumi wzrost guza, ale także modyfikuje środowisko odpornościowe, aby sprzyjać odporności przeciwnowotworowej. To podwójne działanie czyni go obiecującym kandydatem na terapie skojarzone. ”

Wyniki badania podkreślają potencjał ukierunkowania na δNP63 w TNBC w celu poprawy wyników chemioterapii. Naukowcy wykazali, że połączenie hamowania NNP63 z konwencjonalną chemioterapią uwrażliwia guzy TNBC na leczenie, co prowadzi do większej supresji nowotworu i zmniejszenia przerzutów. Ta kombinacja zmniejszyła również liczby MDSC i zwiększyło ich apoptozę, co wskazuje na upośledzone środowisko immunosupresyjne.

Podsumowując, badania dr Chakrabarti i jej zespołu dostarczają istotnych dowodów, że δNP63 jest kluczowym regulatorem progresji TNBC i realnym celem poprawy skuteczności chemioterapii. Zakładając przeżycie i funkcję MDSC, hamowanie ΔNP63 nie tylko utrudnia wzrost guza, ale także promuje bardziej solidną odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową. Te spostrzeżenia torują drogę do opracowania nowych strategii terapeutycznych w celu zwalczania agresywnej natury TNBC.

Referencje dziennika

Kim, U., Debnath, R., Maiz, Je, Rico, J., Sinha, S., Blanco, MA, i Chakrabarti, R. (2024). ΔNP63 reguluje przeżycie i metabolizm MDSC w potrójnie ujemnym raku piersi. Iscience, 27, 109366. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2024.109366

O autorach

Dr. Rumela Chakrabarti Dołączył do Departamentu Chirurgii w Miller School of Medicine w styczniu 2022 r. Jako profesor nadzwyczajny. Jest pełnym członkiem programu biologii nowotworów w Sylvester Cancer Center, a także jest współreżyserem chirurgicznej grupy badań nad rakiem piersi. Przed tym stanowiskiem była asystentką profesora na University of Pennsylvania przez 6 lat i była finansowana przez DOD Breast Cancer Research, K22/NCI Grants, NIH/NCI R01 i kilka dotacji University of Pennsylvania. Jej laboratorium o roli komórek immunologicznych i zrębowych, takich jak makrofagi nowotworowe, komórki supresorowe pochodne szpiku i naturalne komórki zabójcze w mikrośrodowisku nowotworu, kształtujące los rakowych komórek macierzystych podczas nawrotu, nawrotu i przerzutów raka piersi. Jej laboratorium opracowało różnorodne modelu guza myszy i wykorzystuje próbki pacjentów ludzkich, współkulturę organoidów, PDX, eksplantów pacjentów, mikroskopii konfokalnej, sekwencjonowania RNA, sekwencjonowania pojedynczych komórek oprócz innych standardowych technik molekularnych i biochemicznych. Długoterminowym celem Chakrabarti Lab jest identyfikacja nowych terapii kombinacyjnych ukierunkowanych zarówno na komórki immunologiczne, jak i rakowe w celu ostatecznego zmniejszenia śmiertelności pacjentów związanych z agresywnym rakiem piersi. Jej badania są obecnie finansowane przez NCI/NIH R01, American Cancer Society Research i Breast Cancer Alliance wyjątkowa nagroda i granty badań nad badaniami raka piersi.

Dr Ukjin Kim jest postoktoranckim współpracownikiem Departamentu Chirurgii Uniwersytetu w Miami na Florydzie. Uzyskał tytuł licencjata i lekarza medycyny weterynaryjnej (2016) oraz stopień doktora (2020) na Seulu National University w Korei Południowej. Był doktorem w Korei Institute of Radioological & Medical Sciences (Kirams), Korea Południowa. Jego badania doktoranckie koncentrowały się na homeostazie redoks w raku prostaty w celu wyjaśnienia paradoksalnej roli reaktywnych form tlenu w zależności od etapów raka prostaty. Podczas swojej pierwszej stypendium doktorek w Kirams zgłosił kompleks p53/p21 jako ważny regulator ekspresji genów zależnych od p53 i funkcji supresyjnych nowotworów. Obecnie jego zainteresowania badawcze obejmują immunoonkologię, zwłaszcza funkcję i metabolizm komórek supresorowych pochodzących z szpiku (MDSC) w potrójnie ujemnym raku piersi (TNBC). Celem badań Dr Kim jest ukierunkowanie na MDSC w celu hamowania postępu i przerzutów TNBC oraz opracowania nowej strategii terapeutycznej dla TNBC opornej na immunoterapię.