Zagadkowa choroba serca, migotanie przedsionków (AF), dotyka miliony ludzi na całym świecie i stanowi złożoną zagadkę. Stan ten powoduje nieregularne bicie serca, co prowadzi do pogorszenia pracy serca i znacznie zwiększa ryzyko udaru. Chociaż wiadomo, że AF ma silny komponent genetyczny, mechanizm, dzięki któremu powszechne warianty genetyczne zwiększają ryzyko AF, pozostaje niejasny. W ostatnich badaniach zaczęto odkrywać, w jaki sposób powszechne czynniki genetyczne wpływają na AF, przygotowując grunt pod innowacyjne badania mające na celu wyjaśnienie tych tajemnic.
W kluczowym badaniu profesor Jonathan Smith i dr Mina K. Chung z Cleveland Clinic, wraz ze swoim wspólnym zespołem i kluczowym wkładem Gregory’ego Tchou i dr Danieli Ponce-Balbueny, poczynili znaczny postęp w zrozumieniu genetycznych podstaw migotania przedsionków, najczęstszego nieregularnego bicia serca. Ich badania podkreślają kluczową rolę genu FAM13B w zwiększaniu prawdopodobieństwa rozwoju tej choroby, torując drogę nowym, spersonalizowanym terapiom.
Profesor Smith dzieli się słowami: „Chociaż wiele rzadkich wariantów genetycznych powodujących AF zmienia strukturę białka, większość powszechnych wariantów związanych z ryzykiem AF nie zmienia struktury białka, lecz zamiast tego reguluje ekspresję pobliskiego genu, a tym samym ilość wytwarzanego białka. Zidentyfikowaliśmy powszechny wariant regulujący poziom genu o nazwie FAM13B, którego allel ryzyka AF prowadzi do zmniejszonej ekspresji. Odkryliśmy, że białko kodowane przez ten konkretny gen odgrywa kluczową rolę w funkcjonowaniu serca, a zatem mniej ekspresja prowadzi do zwiększonej podatności na migotanie przedsionków, gdy ekspresja tego genu jest zmniejszona, prowadzi to do zmian w komórkach serca, wpływając na ich sygnalizację elektryczną i gospodarkę wapniową, niezbędną do prawidłowego bicia serca”. To odkrycie oznacza ogromny postęp w zrozumieniu tej złożonej choroby serca.
Ich badania koncentrowały się na tym, jak zmiany w ekspresji tego genu wpływają na sygnalizację elektryczną serca i przetwarzanie wapnia, kluczowe dla utrzymania stałego bicia serca. Zespół zastosował zaawansowane techniki edycji genów, w szczególności CRISPR-Cas9, aby specyficznie zmienić ten gen w ludzkich komórkach macierzystych, które następnie różnicował w kardiomiocyty. To innowacyjne podejście umożliwiło szczegółowe zbadanie wpływu genu na czynność serca.
Dodatkowo przeprowadzili badania mające na celu zbadanie aktywności elektrycznej w komórkach serca o obniżonej aktywności genów. Stosując technikę znaną jako patch-clamp, badali izolowane komórki serca o obniżonej aktywności genów. Badania te odegrały kluczową rolę w zilustrowaniu wpływu zmian w genie na przewodzenie sygnałów elektrycznych w sercu.
Ponadto zespół zbadał, w jaki sposób te zmiany genów wpływają na sygnalizację wapniową w komórkach serca. Wykorzystali system o nazwie IonOptix do pomiaru poziomu wapnia w komórkach po zmniejszeniu aktywności genu, dokładniej badając jego rolę w funkcjonowaniu serca.
W ramach istotnej części swoich badań profesorowie Smith i Ponce-Balbuena badali myszy zmodyfikowane genetycznie tak, aby nie posiadały genu FAM13B. „Te myszy wykazywały dłuższy czas trwania niektórych wzorców fal serca i były bardziej podatne na problemy z rytmem serca w porównaniu do normalnych myszy” – zauważył profesor Smith. Odkrycie to podkreśliło istotną rolę genu w utrzymaniu prawidłowego rytmu serca.
Ich odkrycia wspólnie rzucają światło na kluczową rolę FAM13B w migotaniu przedsionków. Identyfikując gen, którego poziom ekspresji może zmieniać czynność serca i wykazując jego wpływ na serce, profesor Smith i współpracownicy znacznie poszerzyli naszą wiedzę na temat podstaw genetycznych AF. Ich praca otwiera nowe możliwości opracowania ukierunkowanych terapii, potencjalnie zmieniając sposób leczenia tej powszechnej choroby serca.
Numer czasopisma:
Tchou G, Ponce-Balbuena D, Liu N, Gore-Panter S, Hsu J, Liu F, Opoku E, Brubaker G, Schumacher SM, Moravec CS, Barnard J, Van Wagoner DR, Chung MK, Smith JD. Zmniejszona ekspresja FAM13B zwiększa podatność na migotanie przedsionków poprzez regulację prądu sodu i obsługi wapnia. JACC Basic Transl Sci. 2023 lipiec 26;8(10):1357-1378. doi: https://doi.org/10.1016/j.rineng.2023.101425
O Autorach
Jonathan Smith, drjest profesorem i kierownikiem Wydziału Medycyny Molekularnej Cleveland Clinic Lerner College of Medicine na Case Western Reserve University. Jest także dyrektorem programu szkoleniowego dla doktorantów medycyny molekularnej. W Instytucie Badawczym Lerner Research Institute w Cleveland Clinic dr Smith jest pracownikiem Wydziału Nauk o Układu Sercowo-Naczyniowym i Metabolicznym, gdzie pełni funkcję kierownika Katedry Badań nad Układem Sercowo-Naczyniowym im. Geoffreya Gunda. Dr Smith uzyskał tytuł licencjata z biologii na Uniwersytecie Kalifornijskim w Santa Cruz oraz stopień doktora w dziedzinie biologii komórkowej i rozwojowej na Uniwersytecie Harvarda, Wydział Nauk Medycznych. Odbył badania podoktorskie na Uniwersytecie Rockefellera w laboratorium Jana Breslowa, badając ekspresję genów apolipoprotein, metabolizm lipoprotein oraz mysie modele miażdżycy. Dr Smith awansował na stanowisko asystenta i profesora nadzwyczajnego w Rockefeller i dołączył do Instytutu Badawczego Lerner w 2002 roku. Otrzymał nagrody i wyróżnienia za karierę od NIH i American Heart Association, a także nagrody za doskonałość w edukacji od Instytutu Badawczego Lerner. Opublikował blisko 200 recenzowanych oryginalnych prac naukowych oraz dodatkowe recenzje i artykuły redakcyjne. Badania dr Smitha są obecnie finansowane z dwóch grantów NIH R01 i jednego grantu na projekt programowy kierowany przez dr Minę Chung. Jest także głównym badaczem grantu szkoleniowego T32 wspierającego stażystów w programie doktoranckim medycyny molekularnej. Dr Smith przeszkolił wielu doktorantów, stypendystów ze stopniem doktora, studentów medycyny, techników laboratoryjnych, a także uczniów szkół średnich i studentów. Popiera umożliwienie niedostatecznie reprezentowanym studentom z mniejszości podjęcia kariery w dziedzinach STEM.
Greg Tchou jest głównym technologiem w laboratorium dr Jonathana D. Smitha na Wydziale Nauk Układu Sercowo-Naczyniowego i Metabolicznego w Cleveland Clinic. Przed dołączeniem do laboratorium Smitha uzyskał tytuł licencjata z biochemii i biologii komórki na Uniwersytecie Michigan oraz stopień doktora. w biologii komórki na Uniwersytecie Rice. Jego badania skupiają się na badaniach genetycznych podstaw migotania przedsionków poprzez edycję genów CRISPR-Cas9 w modelach ludzkich komórek macierzystych. Lubi piłkę nożną, jeździ na rowerze po wielu malowniczych parkach metra w Cleveland, jeśli pozwala na to pogoda w mieście, i gra w gry planszowe, gdy (często) nie.
Doktor Daniela Ponce-Balbuenaukończyła studia licencjackie i magisterskie na Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Puebla, Meksyk. Stopień doktora uzyskała na Universidad de Colima. Colima w Meksyku w 2011 r., a następnie przeniósł się do Stanów Zjednoczonych, aby pracować jako stażysta podoktorski w Centrum Badań nad Arytmią na Uniwersytecie Michigan. W 2020 roku dołączyła do Katedry Fizjologii i Biologii Komórki oraz Instytutu Badań nad Sercem i Płucami Davisa na Uniwersytecie Stanowym Ohio jako adiunkt ds. badań. W 2023 roku dołączyła do Uniwersytetu Wisconsin-Madison, Szkoły Medycyny i Zdrowia Publicznego, Wydziału Lekarskiego, Oddziału Medycyny Sercowo-Naczyniowej, gdzie obecnie zajmuje stanowisko Scientist III. Badania Danieli skupiają się na badaniu regulacji kanałów jonowych serca i mechanizmów arytmogennych. Celem jej badań jest odkrycie nowych, nadających się do stosowania leków celów w zakresie zapobiegania i/lub leczenia arytmii. Daniela cieszy się życiem naukowca, a swój sukces naukowy przypisuje wybitnemu zespołowi naukowców, z którym ma zaszczyt współpracować.
