Mikrotubule, kluczowe dla podziału komórek i integralności strukturalnej, odgrywają zasadniczą rolę w dynamice komórek nowotworowych. Leki takie jak Taxol, stosowane w chemioterapii, działają na te struktury poprzez ich stabilizację i hamowanie podziału komórek. Jednak odkrycie UNC-45A, niezależnego od ATP białka przecinającego mikrotubule, wprowadza nowe zrozumienie tej dynamiki.

Profesor Martina Bazzaro i jej zespół z Uniwersytetu w Minnesocie, w skład którego wchodzą Asumi Hoshino, dr Valentino Clemente, Mihir Shetty, dr Brian Castle i profesor David Odde, odkryli wyjątkową rolę UNC-45A w dynamice mikrotubul, otwierając nowe możliwości w badaniach nad leczeniem raka.

Aby zbadać rolę UNC-45A, zespół zastosował połączenie biofizycznej rekonstytucji in vitro i analizy metodą całkowitej wewnętrznej mikroskopii fluorescencyjnej. Odtworzyli warunki komórkowe w kontrolowanych warunkach, aby obserwować interakcję UNC-45A z mikrotubulami, skupiając się na jego preferencji wiązania się z mikrotubulami zakrzywionymi, a nie prostymi. Dodatkowo manipulowali poziomami UNC-45A w komórkach, aby obserwować jego wpływ na krzywiznę mikrotubul.

Profesor Bazzaro wyjaśnia: “Przecięcie MT za pośrednictwem UNC-45A jest poprzedzone pojawieniem się zagięć MT. Chociaż MT są sztywnymi polimerami biologicznymi w komórkach, często się zakrzywiają, a efektem tego zakrzywienia może być zerwanie.” To spostrzeżenie podkreśla unikalny mechanizm, za pomocą którego UNC-45A wpływa na zachowanie mikrotubul, co stanowi odejście od zwykłych białek odcinających zależnych od ATP.

Niezwykłym odkryciem jest to, że badanie ujawnia, że ​​UNC-45A powoduje krzywiznę mikrotubul nawet w obecności taksolu. Chociaż wiadomo, że Taxol prostuje mikrotubule, zespół zaobserwował, że mikrotubule traktowane taksolem stają się mniej sztywne i bardziej faliste in vitro, a jednocześnie prostują się w środowiskach komórkowych.

Konsekwencje tego odkrycia są głębokie dla zrozumienia oporności komórek nowotworowych na chemioterapię. Profesor Bazzaro zauważa: „Mimo to [straightening effect of Taxol]UNC-45A zachowuje swoją zdolność do wywoływania krzywizny w MT narażonych na paklitaksel”. Sugeruje to, że UNC-45A może odgrywać rolę w rozwoju chemiooporności w komórkach nowotworowych, stwarzając nowe wyzwania i możliwości interwencji terapeutycznej.

Badania mają kluczowe znaczenie nie tylko w onkologii, ale także w zrozumieniu innych schorzeń związanych z zakłóconą dynamiką mikrotubul, takich jak choroby neurodegeneracyjne. Unikalny, niezależny od ATP mechanizm UNC-45A może przynosić korzyści w przypadku chorób charakteryzujących się obniżonym poziomem ATP i wysokim stresem oksydacyjnym.

Podsumowując, badania przeprowadzone na Uniwersytecie Minnesota dostarczają krytycznej wiedzy na temat roli UNC-45A w dynamice mikrotubul i otwierają nowe możliwości leczenia chorób, w których stabilność mikrotubul ma kluczowe znaczenie. Odkrycia torują drogę dla bardziej skutecznych i ukierunkowanych terapii, wzbogacając naszą wiedzę o strukturach komórkowych i ich interakcjach z lekami.

Odniesienie do czasopisma

Martina Bazzaro, Asumi Hoshino, Valentino Clemente, Mihir Shetty, Brian Castle, David Odde, „The microtubule-severing protein UNC-45A preferencyjnie wiąże się z zakrzywionymi mikrotubulami i przeciwdziała efektowi taksolu prostującemu mikrotubule”, Journal of Biological Chemistry, 2023. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jbc.2023.105355

O autorze

Doktor Bazzaro jest profesorem nadzwyczajnym na Wydziale Położnictwa, Ginekologii i Zdrowia Kobiet oraz Masońskim Centrum Onkologii na Uniwersytecie Minnesota. Uzyskała stopień doktora. uzyskał tytuł doktora chemii medycznej na Wydziale Nauk Farmaceutycznych Uniwersytetu w Ferrarze we Włoszech. Dr Bazzaro pracował jako gość naukowy w „Institut de Biochemie” w Lozannie w Szwajcarii oraz w Instytucie Karolinska w Sztokholmie w Szwecji. Odbyła staż podoktorski na Oddziale Patologii Szpitala Johns Hopkins.

Doktor Bazzaro przez całe życie interesował się badaniami nad rakiem szyjki macicy i jajnika. Łączy swoją wiedzę z zakresu biologii raka jajnika i chemii farmaceutycznej w celu odkrycia medycyny spersonalizowanej dla kobiet dotkniętych rakiem szyjki macicy i jajnika, w przypadku których konwencjonalna chemioterapia nie jest zadowalającą opcją. Laboratorium dr Bazzaro jest zainteresowane badaniem nieprawidłowości w szlakach degradacji białek w raku piersi i jajnika. System ubikwityny-proteasomu (UPS) jest odpowiedzialny za degradację ponad 90% krótkotrwałych białek wewnątrzkomórkowych. Degradacja białek przez system Ubiquitin-Proteasom-System to proces wieloetapowy, który rozpoczyna się od usunięcia ubikwitynacji cząsteczek docelowych znakowanych ubikwityną przez enzymy pozbawione ubikwitynacji po ich wejściu do komory katalitycznej 20S proteasomów, w której następuje rzeczywista degradacja. Do celów polipeptydowych proteasomu należą białka zaangażowane w progresję cyklu komórkowego, przeżycie i stan zapalny i chociaż zależna od ubikwityny degradacja proteasomów ma kluczowe znaczenie zarówno dla komórek normalnych, jak i złośliwych, wyższe zapotrzebowanie na aktywność metaboliczną/kataboliczną związaną ze złośliwym fenotypem sprawia, że ​​szlak ubikwityna-proteasom jest odpowiednim narzędziem do leczenia raka. Laboratorium jest szczególnie zainteresowane badaniem roli odgrywanej przez szlaki degradacji białek wspomaganej proteasomami i lizosomami podczas rozwoju i progresji raka piersi i jajnika oraz rozwojem nowych małocząsteczkowych inhibitorów układu ubikwityna-proteasom do celowania w komórki raka piersi i jajnika.