Biliony mikroorganizmów żyjących w przewodzie pokarmowym człowieka nie tylko pomagają w trawieniu pokarmu. Naukowcy coraz częściej odkrywają, że te drobnoustroje komunikują się bezpośrednio z ludzkimi komórkami i mogą nawet wpływać na sposób włączania i wyłączania genów. Ta rosnąca dziedzina badań ujawnia, że ​​mikrobiom jelitowy działa niemal jak centrum kontroli biochemicznej, kształtując odpowiedzi immunologiczne, metabolizm, starzenie się i podatność na choroby poprzez regulację epigenetyczną, czyli zmiany molekularne, które zmieniają aktywność genów bez zmiany samej sekwencji DNA.

Pani Noelle Rubas i dr Amada Torres z Uniwersytetu Hawai’i w Manoa wraz z profesor Aliką Maunakea z John A. Burns School of Medicine badały, w jaki sposób mikrobiom jelitowy oddziałuje z ludzkim epigenomem i wpływa na metylację DNA i RNA – proces znakowania chemicznego kontrolujący, czy geny są aktywne, czy ciche. Ich praca, opublikowana w recenzowanym czasopiśmie International Journal of Molecular Sciences, dokonuje przeglądu szlaków molekularnych umożliwiających drobnoustrojom jelitowym zmianę regulacji ludzkich genów i omawia, w jaki sposób te odkrycia mogą otworzyć nowe możliwości dla medycyny precyzyjnej – podejścia, które dostosowuje leczenie do biologii jednostki.

Profesor Maunakea i jego zespół opisują mikrobiom jako „metabolicznie aktywne i ekologicznie dynamiczne konsorcjum, które wywiera głęboki wpływ na fizjologię gospodarza, częściowo poprzez modulowanie mechanizmów epigenetycznych, takich jak metylacja DNA i RNA”. Te znaczniki epigenetyczne działają jak biologiczne przełączniki przyciemniania, określające, czy geny stają się aktywne, czy milczą. Według profesora Maunakei sygnały drobnoustrojów generowane w jelitach mogą zmieniać te przełączniki poprzez kilka wzajemnie powiązanych mechanizmów, w tym produkcję witamin, metabolizm krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych i sygnalizację immunologiczną, czyli system komunikacji chemicznej wykorzystywany przez komórki odpornościowe. „Podejrzewamy, że to również przyczynia się do starzenia biologicznego” – mówi dr Maunakea.

Jedno z głównych odkryć, na które zwrócono uwagę w przeglądzie, dotyczy związków znanych jako krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, czyli małe cząsteczki powstające, gdy bakterie jelitowe fermentują błonnik pokarmowy w jelitach. Cząsteczki takie jak maślan nie tylko dostarczają energii komórkom jelitowym, ale mogą również zmieniać strukturę chromatyny, ciasno upakowane DNA wewnątrz komórek i zwiększać ekspresję genów. Dr Torres wyjaśnia, że ​​metabolity drobnoustrojów, czyli substancje powstające podczas metabolizmu drobnoustrojów, mogą wpływać na enzymy odpowiedzialne za dodawanie lub usuwanie grup metylowych z DNA, skutecznie przeprogramowując zachowanie komórkowe. Wykazano również, że niektóre produkty bakteryjne wpływają na metylację RNA, dodatkową warstwę regulacji genetycznej kontrolującej sposób przetwarzania cząsteczek RNA i translacji na białka.

Zespół profesora Maunakei badał dalej, w jaki sposób mikrobiom kształtuje funkcje odpornościowe poprzez kontrolę epigenetyczną FOXP3gen niezbędny dla regulatorowych limfocytów T, które zapobiegają nadmiernej reakcji układu odpornościowego i uszkodzeniu zdrowych tkanek. Niektóre bakterie, w tym Bacteroides fragilis i członkowie grupy Clostridium, promują przeciwzapalną odpowiedź immunologiczną poprzez zmianę wzorców metylacji i modyfikacje histonów, czyli zmiany chemiczne w białkach pakujących DNA, w pobliżu FOXP3 gen. Dr Torres zauważa, że ​​metabolity drobnoustrojów „mogą przeprogramować stany komórek gospodarza w sposób wpływający na odporność, metabolizm, neurobiologię i podatność na choroby”. Odkrycia te sugerują, że zaburzenia w społecznościach drobnoustrojów jelitowych mogą przyczyniać się do chorób autoimmunologicznych, w których układ odpornościowy atakuje organizm, nieswoistego zapalenia jelit, otyłości, schorzeń neurologicznych, a nawet raka.

Zależność działa w obie strony. Profesor Maunakea podkreśla, że ​​genetyka człowieka, dieta, stres, starzenie się i narażenie środowiskowe również wpływają na to, jakie gatunki drobnoustrojów rozwijają się w jelitach. Na przykład dieta uboga w błonnik może redukować pożyteczne bakterie wytwarzające związki epigenetycznie aktywne, podczas gdy przewlekłe zapalenie może faworyzować populacje drobnoustrojów powiązane z chorobą. Zespół profesora Maunakei omawia, w jaki sposób starzenie się jest powiązane zarówno z brakiem równowagi mikrobiologicznej, jak i przyspieszonym starzeniem epigenetycznym, biologiczną miarą starzenia opartą na wzorcach metylacji DNA, potencjalnie zwiększającą podatność na zaburzenia metaboliczne i immunologiczne w późniejszym życiu.

W swojej recenzji profesor Maunakea analizuje także przyszłe technologie, które mogą przekształcić tę dziedzinę. Zaawansowane sekwencjonowanie pojedynczych komórek, które bada aktywność genetyczną poszczególnych komórek, modele sztucznej inteligencji, systemy jelito-chip naśladujące jelita w urządzeniach laboratoryjnych oraz kultury organoidów, miniaturowe tkanki wyhodowane w laboratorium, umożliwiają obecnie naukowcom badanie interakcji gospodarz–mikrob z niespotykaną dotąd rozdzielczością. Narzędzia te mogą ostatecznie pomóc lekarzom w identyfikacji spersonalizowanych sygnatur mikrobiologicznych i epigenetycznych powiązanych z ryzykiem choroby. Profesor Maunakea jest szczególnie zainteresowany opracowywaniem żywych produktów bioterapeutycznych, pożytecznych drobnoustrojów stosowanych w leczeniu oraz interwencjami opartymi na mikrobiomie, zdolnymi do przywrócenia zdrowej regulacji epigenetycznej.

Profesor Maunakea i współpracownicy podkreślają, że przełożenie tych odkryć na terapie kliniczne będzie wymagało starannej standaryzacji i nadzoru etycznego. W przeglądzie podkreślono znaczenie zasad dotyczących danych FAIR i CARE dla zapewnienia, że ​​badania mikrobiomowe i epigenetyczne pozostaną powtarzalne, przejrzyste i sprawiedliwe w różnych populacjach. Profesor Maunakea wraz z zespołem zwraca również uwagę, że w przyszłych terapiach konieczne może być uwzględnienie różnic w pochodzeniu, diecie, położeniu geograficznym i stylu życia, ponieważ czynniki te silnie kształtują zarówno skład mikrobiologiczny, jak i wzorce epigenetyczne.

Profesor Maunakea konkluduje, że zrozumienie wpływu drobnoustrojów jelitowych na regulację genów może zasadniczo zmienić oblicze medycyny. Jak wyjaśnia profesor Maunakea: „Pogłębianie wiedzy na temat sposobu, w jaki mikrobiom jelitowy moduluje programy epigenetyczne gospodarza, oferuje nowe możliwości w zakresie precyzyjnych strategii zdrowotnych i sprawiedliwego przełożenia klinicznego”. Odkrycia profesora Maunakei, dr Torresa i pani Rubas sugerują, że przyszłe terapie mogą być ukierunkowane nie tylko bezpośrednio na ludzkie geny, ale także na ekosystemy drobnoustrojów, które pomagają je kontrolować.

Odniesienie do czasopisma

Rubas, Noelle C.; Torres, Amada; Maunakea, Alika K. „Mikrobiom jelitowy i przeprogramowanie epigenomiczne: mechanizmy, interakcje i implikacje dla zdrowia i chorób człowieka”. International Journal of Molecular Sciences, 2025; 26:8658. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms26178658

O Autorach

Noelle Rubas uzyskała tytuł magistra pod kierunkiem dr Aliki Maunakei i kontynuowała naukę w ramach doktoratu. student, którego ciągłe badania rozszerzają się na interakcje między zwierzętami i związanymi z nimi społecznościami drobnoustrojów. Jej prace skupiają się szczególnie na związku między mikrobiomem a regulacją epigenetyczną gospodarza oraz na tym, jak te interakcje wpływają na wyniki zdrowotne i podatność na choroby.
Jej badania obejmują kluczowe obszary, w tym interakcje mikrobiota-metylom gospodarza, mikrobiologiczną modulację ekspresji genów gospodarza i funkcji komórkowych oraz rolę społeczności drobnoustrojów w kształtowaniu i inicjowaniu odpowiedzi immunologicznych gospodarza.

Doktor Alika K. Maunakea jest profesorem na Wydziale Anatomii, Biochemii i Fizjologii w John A. Burns School of Medicine (JABSOM) na Uniwersytecie Hawajskim w Mānoa. Rodowity Hawajczyk, urodzony i wychowany w Wai’anae na Hawajach, uzyskał tytuł licencjata. uzyskał tytuł doktora biologii na Uniwersytecie Creighton (2001). uzyskał tytuł doktora nauk biomedycznych na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco (2008) oraz odbył staż podoktorski w National Institutes of Health (2012). W ciągu ostatnich dwudziestu lat dr Maunakea ustanowił cieszący się międzynarodowym uznaniem program badawczy w dziedzinie epigenetyki i multiomiki, opracowując i stosując innowacyjne, wysokowydajne technologie obejmujące cały genom do badania metylacji DNA, struktury chromatyny, modyfikacji histonów, transkryptomiki i biologii mikrobiomu. Jego pionierska praca odkryła nową rolę metylacji DNA w regulowaniu wykorzystania alternatywnych promotorów i splicingu pre-mRNA, pogłębiając naszą wiedzę na temat interakcji gen-środowisko leżących u podstaw rozwoju choroby.
Badania dr Maunakei integrują epigenomię, immunologię i naukę o mikrobiomie jelitowym w celu zbadania socjoekologicznych uwarunkowań przewlekłych chorób zapalnych, które nieproporcjonalnie wpływają na społeczności rdzennych mieszkańców Hawajów i wysp Pacyfiku (NHPI), w tym cukrzycy, otyłości, chorób układu krążenia i przyspieszonego starzenia biologicznego. Stosując podejście do badań partycypacyjnych na poziomie społeczności, kieruje wielodyscyplinarnymi działaniami, które łączą odkrywanie biomarkerów z danymi społecznymi i środowiskowymi, aby lepiej zrozumieć ryzyko chorób i umożliwić zapobieganie. Jego praca wniosła wkład w ważne badania kohortowe finansowane przez NIH, w tym badanie Hawai’i Social Epigenomics of Early Diabetes (HI-SEED), badanie Pacific Ocean Native Observational (PONO) Health Legacy Study oraz Maui Wildfire Exposure Study (MauiWES), przełomowe badanie podłużne badające długoterminowy wpływ pożarów lasów na Maui na zdrowie w 2023 r.
W odpowiedzi na pandemię COVID-19 dr Maunakea przewodził ogólnostanowym wysiłkom mającym na celu ustanowienie środowiskowych programów testów i edukacji na temat szczepionek dla populacji NHPI o niedostatecznej dostępności usług w ramach inicjatywy NIH RADx-UP. W szczególności pomógł w opracowaniu pierwszego laboratorium diagnostyki molekularnej z certyfikatem CLIA w ramach Federalnie Kwalifikowanego Centrum Zdrowia na Hawajach, obsługującego jedną z największych społeczności NHPI w stanie. Założył także i nadzoruje Epigenomics Core Facility of Hawai’i, jedyną w stanie placówkę sekwencjonowania nowej generacji integrującą analizy epigenomiczne, transkryptomiczne i mikrobiomowe, a także kieruje Konsorcjum of Research Advancement Facilities and Training (CRAFT), wspieranym przez NIH COBRE zasobem multiomiki i bioinformatyki w Integracyjnym Centrum Precyzyjnego Żywienia i Zdrowia Człowieka w UHM.
Poza swoim wkładem naukowym dr Maunakea jest głęboko zaangażowany w zwiększanie różnorodności i równości w badaniach biomedycznych. Jest mentorem i szkoli studentów z niedostatecznie reprezentowanych mniejszości w zakresie multidyscyplinarnych karier naukowych, współpracując z organizacjami społecznymi, klinicystami, ekonomistami, naukowcami zajmującymi się behawioryzmem i rdzennymi uczonymi, aby przełożyć odkrycia biomedyczne na rozwiązania zdrowotne zakorzenione kulturowo. Jego prace zyskały uznanie w całym kraju, między innymi otrzymały tytuł Naukowca Roku 2024 Fundacji ARCS w Honolulu za przełomowy wkład w epigenetykę, naukę angażowaną przez społeczność i badania nad równością zdrowia rdzennych mieszkańców Hawajów.